背景

对于关节内注射玻璃酸钠的推荐剂量因其指导方针不同而异，且学界尚未就关节内注射玻璃酸钠(IAHA)治疗膝关节骨性关节炎(膝骨关节炎，OA)的有效性达成一致。引起争论的原因是：目前的文献对这种治疗方法的结果和结论不一致。本研究旨在确定IAHA在OA治疗中相关的决定因素。

方法

受试者从骨关节炎主动数据库中选择。参与者是有放射学表现的OA受试者，接受IAHA治疗，并有关于人口统计学数据及西安大略和McMaster大学骨关节炎指数(WOMAC)评分的数据（在访问前(T0)和之后(T1;在6个月内)治疗）。对T0的人口学、临床和影像学特征进行分析，并随时间变化(T0至T1)而改变。基于三分位分析，受试者（以T0为基础的关节炎疼痛评分> 0）被分为低、中度和高疼痛组。进一步分析了高疼痛组，包括症状缓解（疼痛缓解≥ 20%）和无效组（疼痛无缓解或加重）。

结果

参与者(n = 310)总共接受了404次治疗(单膝一次)。在治疗前(p <0.001)，低、中疼痛组相对高疼痛组评分更低，低疼痛组相对高疼痛组体重指数 (p =0.002)更低，且有更大的关节间隙(p = 0.010) 和膝关节软骨体积(p≤0.009),及较小的滑膜积液(p = 0.033)。在高疼痛组中，反应者相对无反应者通常较年轻(p = 0.014)，内侧间室软骨体积较大(p = 0.046)，更大的JSW（关节间隙）趋势，所有反应者WOMAC评分均有显著改善(p < 0.001)，而无反应者表现出症状恶化。

结论

这项研究发现了可靠的预测决定因素，可以区分哪些患者最能从IAHA（玻璃酸钠）治疗中获益:膝关节疼痛度高，更年轻，更少的结构性损伤。这些可以在临床实践中作为医生的有用指南来实施。

背景

膝骨关节炎(OA)治疗的重点是缓解症状和改善功能。除非药理学措施外，如有需要，还需进行一些口服、局部和关节内治疗，包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(NASIDs，对心血管系统具有副作用,点击可查看)和对症的慢作用药物，作为对OA的一线治疗。

诸如类固醇、透明质酸注射等关节内治疗的推荐剂量（那些最常见的方案），他们尚未就IAHA（透明质酸）注射剂对膝关节OA症状治疗的有效性达成一致意见。引起争论的原因是目前的文献对这种治疗方法的结果和结论不一致。

骨关节炎创始队列（The Osteoarthritis Initiative cohort），为在长时间内对OA患者进行前瞻性随访提供了独特的机会，迄今为止已有9年。此队列已用于追踪疾病的自然史，并评估OA治疗对疾病进展和症状的疗效。它提供了一个真实的场景来扩展我们对潜在治疗对疾病结果影响的认知。

这项研究的目的是找出与IAHA在有症状的膝关节骨性关节炎患者中反应水平相关的决定因素。

方法：

研究的患者

本研究使用的数据来自OAI数据库，该数据库可在网上公开获得(https://oai.epi-ucsf.org/datarelease/)。这些个体来自发病率和进展亚组(图1)。评估IAHA注射剂效果的受试者的选择基于以下问题，OAI组的参与者在每次访问时都被问及：

“在过去的6个月里，你有没有在你的膝关节(右，左或者都)注射玻璃酸钠治疗关节炎?”

治疗方法为每周注射一次，持续3-5周。选择的患者都有放射学OA(Kellgren-Lawrence 分级)，并在随访过程中，在单或双膝上接受了IAHA治疗。

此外，为了纳入本研究，必须在每年进行的年度访问(T0)和(T1) IAHA治疗后的疾病症状方面提供数据。关于OA患者的统计资料、症状(Western Ontario和McMaster大学骨关节炎指数(WOMAC))、影像学(放射学、磁共振成像MRI)和伴随性关节炎药物治疗从OAI网站获得，MR图像由我们的成像组评估。值得注意的是，膝关节OA次要原因的患者被排除在外。共有310名参与者提供了接受IAHA注射的404个膝盖数据。

症状是疗效的预测因素

该研究设计允许对IAHA的一种治疗的症状效果进行评估，并在治疗后的6个月的最长时间内进行。所有的参与者都有一个或双膝的IAHA治疗，并且在治疗前后的访问中可以获得数据。

WOMAC问卷是自我管理的，分数建立在三个领域(疼痛(0-20)、僵硬(0-8)和功能(0-68))，它们的总和产生总分(0-96)。关于症状的数据也评估了其他药物的使用，包括关节炎药物治疗，在T0患者服用。通过使用tertile分析，参与者人群根据WOMAC疼痛评分的水平进行细分。只有在T0中有WOMAC疼痛评分> 0的患者才被用于分析。在WOMAC疼痛评分= 8的参与者中，症状反应者被定义为在WOMAC疼痛评分上有了改善（疼痛缓解≥20%），从T0（治疗前）到T1（治疗后）。WOMAC疼痛评分数据是根据T0的人口学和临床数据以及随着时间(从T0到T1)变化而变化的。

T0的影像学特征作为疾病反应的预测因子

这些参与者（无论一个或者两个膝关节接受IAHA治疗，从T0到T1）被研究。从OAI数据库(central reading)获得KL评分和关节间隙宽度(JSW)数据。在四个OAI临床中心，MR图像被从3.0 T设备(Magnetom Trio, Siemens)的双重回声稳态成像中获得。采用全自动和有效的定量MRI技术评估软骨体积，骨髓病变的发生率和严重程度，滑膜液积液的大小，并采用有效的评分方法对半月板挤压进行评估。对于软骨体积和BML评估，全膝关节包括股骨髁和胫骨平台，软骨的次区域包括内侧和外侧部分(髁突和胫骨平台)。

统计分析

在T0中，WOMAC疼痛评分= 0的参与者被排除在外。该队列分为三组，基于对WOMAC疼痛评分的tertile分析:Low, 0 < WOMAC pain < 4;温和,4≤WOMAC疼痛≤7;高,WOMAC疼痛≥8。反应者被定义为高疼痛组的参与者（疼痛明显改善，测量从T0到 T1，症状变量(WOMAC疼痛)≥20%）。无反应者是那些在高疼痛组症状没有改善或疼痛进一步加重。

通过对连续变量的t检验（如果非正态分布，则是威克森曼-惠特尼/Kruskal Wallis）和皮尔逊的分类变量检验（如果样本量太小，费雪的精确测试。），对两组间的比较进行了分析。对潜在的混杂因素进行了多元线性分析（年龄、性别、体重指数(BMI)等）。所有测试都是双边和p≤0.050被认为是具有统计学意义。所有的统计分析都使用SAS软件，9.3版本（SAS研究所，Cary, NC, USA）。

结果

T0的人口学特征、症状和影像学特征以及基于WOMAC评分的症状变化

研究参与者(n = 310)的分布和特征信息见表1和表2。参与者在右侧和/或左膝接受了共计404次治疗(单膝一次)。

表1    T0的人口统计学和影像学特点

结果显示，参与者的IAHA注射双膝的平均标准偏差或%和数(n)。黑体数据在p < 0.05为显著。

T0在IAHA治疗前访问，IAHA关节内透明质酸，WOMAC Western Ontario和McMaster大学骨关节炎指数。

基于310人的注射膝数。

根据tertile分析，WOMAC评分的疼痛程度分为三个组(低、中、高)。

T0的WOMAC Likert 3.1(0-20)疼痛评分。WOMAC疼痛评分= 0的参与者被排除在分析之外。

用t检验/ Mann-Whitney检验来比较连续变量。

对照比例用卡方检验/费雪的精确测试。

结果显示，参与者的IAHA注射双膝的平均标准偏差或%和数(n)。黑体数据在p < 0.05为显著。

在IAHA治疗前T0访问，IAHA治疗后T1访问，IAHA关节内透明质酸，WOMAC Western Ontario和McMaster大学骨关节炎指数。

基于310人的注射膝数。

根据tertile分析，将WOMAC评分的疼痛程度分为三组(低、中、高)。

T0的WOMAC Likert 3.1(0-20)疼痛评分。WOMAC疼痛评分= 0的参与者被排除在分析之外。

用t检验/ Mann-Whitney检验来比较连续变量。

对照比例用卡方检验/费雪的精确测试。

在T0中，人口统计学和影像学都是平衡的，而低疼痛组的患者主要来自于发病率亚群，男性，与高疼痛组的参与者相比，BMI较低(WOMAC pain 8)。与高疼痛组相比，中度疼痛组在发病率组中也有较多的参与者。在膝关节结构方面，低疼痛组与高疼痛组表现出更大的JSW和软骨体积，较小的积液，以及低KL等级和BML评分的数值趋势。这些发现表明，高疼痛组的参与者也有更严重的疾病。

如预期，在T0上的平均WOMAC疼痛和其他WOMAC的评分逐渐从低疼痛组显著增加到高疼痛组(表2)。

WOMAC疼痛评分的变化表明，对于总体的研究，疼痛的程度随着时间的推移略有增加。当对数据进行分组分析时，在低和中度疼痛组中发现了WOMAC评分的增加，而在高疼痛组的评分降低(较少的症状)。低、高疼痛组之间及中、高疼痛组之间均存在显著差异。

基于参与者是否有增加、稳定或降低疼痛程度的数据(WOMAC疼痛的百分比变化)分析(表2)，显示在高疼痛组中，疼痛程度降低20%的参与者比例最大。而且这个组的疼痛增加的患者比例小很多。WOMAC的功能和总分产生的结果与疼痛非常相似。在使用伴随性关节炎药物(表3)时，服用葡萄糖胺和硫酸软骨素的患者人数明显低于其他两组。在使用伴随性关节炎药物(表3)时，服用葡萄糖胺和硫酸软骨素的患者人数明显低于其他两组。然而，接受类固醇注射的人数明显高于低痛组。对于非甾体抗炎药或无镇痛效果的药或骨抗重建剂，没有观察到差异。

表3   在T0的伴随性关节炎药物。

结果显示，参与者的IAHA注射双膝的平均标准偏差或%和数(n)。黑体数据在p < 0.05为显著。

在IAHA治疗前T0访问，IAHA治疗后T1访问，IAHA关节内透明质酸，WOMAC Western Ontario和McMaster大学骨关节炎指数。

基于310人的注射膝数。

根据tertile分析，将WOMAC评分的疼痛程度分为三组(低、中、高)。

T0的WOMAC Likert 3.1(0-20)疼痛评分。WOMAC疼痛评分= 0的参与者被排除在分析之外。

用t检验/ Mann-Whitney检验来比较连续变量。

对照比例用卡方检验/费雪的精确测试。

反应者与无反应者

在T0中，参与者WOMAC疼痛评分≥8(高疼痛组)被确定为最感兴趣的人口至少有两个原因：首先，疼痛程度在临床上是有意义的，在咨询中被发现的大多数膝关节OA患者都经历过治疗干预，包括使用IAHA注射剂。第二，在这组参与者，他们发现更多的人通过IAHA治疗来改善症状(表2)。这些参与者的数据(WOMAC疼痛评分≥8在T0)被进一步分为反应者和无反应者 (表4和5)基于水平WOMAC评分治疗后的变化。反应者的WOMAC疼痛分数降低≥20%，无反应者有疼痛无缓解或WOMAC疼痛评分增加。WOMAC疼痛指数下降＜20%的人被排除在分析之外，因为这一水平的变化(改善)通常被认为没有真正意义上的临床意义。

表4   反应者和无反应者的人口统计学及影像学特征

结果显示为均值±标准差或%和参与者的 IAHA注射的膝关节。黑体数据在p < 0.05为显著。

在IAHA治疗前T0访问，IAHA治疗后T1访问，IAHA关节内透明质酸，WOMAC Western Ontario和McMaster大学骨关节炎指数。

根据tertile分析，WOMAC评分的疼痛程度分为三组(低、中、高):高代表最高的患者。

在T0，WOMAC Likert 3.1(0-20)疼痛评分。

基于99位参与者的注射膝关节数。

在T0和T1之间，反应者的WOMAC疼痛评分至少降低了20%。

无反应者在T0和T1之间有相同的WOMAC疼痛评分或WOMAC疼痛评分的增加。

用t检验/ Mann-Whitney检验来比较连续变量。

通过年龄、性别和体重指数的线性混合模型，对连续变量进行分析。

比例比用卡方检验/费雪的精确测试。

表5   WOMAC评分和changes-participantsWOMAC疼痛scorea≥8，在T0

结果显示为均值±标准差或%和参与者的 IAHA注射的膝关节。黑体数据在p < 0.05为显著。

在IAHA治疗前T0访问，IAHA治疗后T1访问，IAHA关节内透明质酸，WOMAC Western Ontario和McMaster大学骨关节炎指数。

根据tertile分析，WOMAC评分的疼痛程度分为三组(低、中、高):高代表最高的患者。

在T0，WOMAC Likert 3.1(0-20)疼痛评分。

基于99位参与者的注射膝关节数。

在T0和T1之间，反应者的WOMAC疼痛评分至少降低了20%。

无反应者在T0和T1之间有相同的WOMAC疼痛评分或WOMAC疼痛评分的增加。

用t检验/ Mann-Whitney检验来比较连续变量。

通过年龄、性别和体重指数的线性混合模型，对连续变量进行分析。

比例比用卡方检验/费雪的精确测试。

如T0(表4)的参与者特征所示，大多数是IAHA治疗的应答者(63对49)。反应者通常较年轻(p = 0.014)，内侧间室软骨体积较大(p = 0.046)，且具有更大的JSW。对于BML的发生率或评分、内侧半月板挤压的发生率或滑膜积液的大小，在应答者和无应答者之间没有发现差异。

此外，T0的参与者在症状方面的特征(WOMAC评分，表5);在调整年龄、性别和体重指数时，发现反应者和无反应者之间没有明显差异。关于WOMAC评分的变化，所有WOMAC评分中应答者和无应答者之间的差异非常显著(表5)。在应答者中，WOMAC疼痛评分的平均减少率为50%，其中41%的参与者减少了>40%(表5)。WOMAC功能、僵硬度和总分的减少比WOMAC疼痛的明显要低，相似比例的减少> 40%(表5)。无应答组的WOMAC评分的变化是增加的，如预期的那样，症状恶化(表5)。总的来说，在低、中、高疼痛组之间，使用伴随关节炎药物(如表3所述)没有显著差异，在反应者和无反应者之间没有明显的差异(数据未显示)。

讨论

本研究首次在大型纵向数据库分析中证明，关节内IAHA注射对膝关节OA的症状治疗是有效的。结果表明，该疗法不仅对缓解膝关节疼痛有帮助，而且改善了关节功能，特别是对具有一定人口学特征和临床特征的患者。

数据清楚地表明，IAHA注射剂对部分OA患者（疼痛严重（(WOMAC pain ≥ 8）、年纪更轻、体重指数更高、关节间隙更大、经MRI评估软骨体积更大，这表明结构性损伤更小）是有效的。在这类患者中，反应者是年龄较小的人，其在内侧间室有更大的软骨量以及更大的关节间隙。据我们所知，这是第一次在纵向评估中确定对IAHA注射治疗有良好反应的预测变量的患者特征。

另一个关键发现是需要选择对IAHA治疗的响应者，在疼痛评分至少20分的人群中，WOMAC疼痛改善至少20%的临界点。T0疼痛评分≥8是被选择的，因为它对应的症状水平被认为是临床上有意义的病人，因此，在许多以前的临床试验的纳入标准的一部分。在这里，这些参与者展示了临床上有意义的结果，即根据相对较少的人群识别反应的预测因子和病人分层。虽然20%的疼痛改善临界点可能看起来有些武断，但他完全符合OMERACT组定义，即在应答者中什么是最小疼痛改善。有趣的是，这个亚组代表41%的应答者有＞40%的疼痛改善，这是一个明显的里程碑，其产生了更重要的临床意义。然而，这一分组太小，无法进一步确定IAHA治疗如此出色的疗效的预测因素。

本研究有一定的局限性。由于OAI问卷的设计，无法区分基于分子量、网状过程或治疗方案的多种IAHA制剂。因此，所有的准备工作都被认为是一个单一的组。一些研究表明，较高分子量（＞3000KDa）的IAHA制剂有更好的长期缓解膝关节疼痛的趋势，许多Meta分析，包括那些不建议使用IAHA嗯嗯，承认高MW（分子量）IAHA制剂更有利。

我们也认识到，这项研究不包括对照组，IAHA应答者也可能与“安慰剂/回归”效应有关。然而，本研究的目的并不是要确定IAHA是否有效，而是要确定哪些基线特征可以预测对这种注射的应答者和那些没有反应的人。

关于伴随疗法的数据库信息，包括止痛剂、非甾体抗炎药和类固醇注射，并没有发现在对IAHA治疗的应答者和无效者之间在使用这种药物方面的任何区别。此外，研究的权力问题排除了使用这些疼痛治疗作为联合治疗与IAHA在 T0给药，以探讨一种倍增效应。如果IAHA有效的话，人们可能会期望有更好的对IAHA治疗的反应，并且预期随着时间的推移，IAHA的使用会减少。然而，本研究的设计和OAI问卷的12个月间隔使用，使得无法检测到重要的联合使用止痛药。通过IAHA治疗组和对照组（未使用止痛药）的比较，这一问题可以更好的解决。此外，由于它们会影响到独立于IAHA的疼痛改善，通过OAI自我管理的问卷提供的信息，不能完全解决伴随治疗的依从性和使用频率的重要问题，与在随机对照试验中普遍执行的药物计数相反。

   另一个限制是来自OAI群体的参与者的特征，这可能与IAHA临床试验中的不同。例如，我们有24%的研究对象的KL评分为4，这将被许多人认为是对IAHA治疗的一个次优组。然而，尽管IAHA用于终末期骨关节炎（X线片显示）并不常见，对治疗的反应还是比较好的(32% vs 23%)。这些结果与先前的观测结果一致。

令人惊讶的是，在IAHA注射的404膝关节中，有118个注射了T0 WOMAC疼痛评分低于4 分的膝关节。这可能表明，IAHA可能用于膝关节OA疼痛预防和/或关节保护，而不是用于治疗实际疼痛。先前使用OAI队列的研究显示，相对于大多数OA临床试验的参与者而言，参与者总体上相对年轻，症状较轻或无症状。另一种可能的解释是，T0疼痛评分较低的可能的解释是，根据OAI的设计，使用12个月的间隔问卷，这可能不是及时匹配IAHA治疗的症状评估的最佳方法。

统计能力也可能是一个问题,因为通过选择接受过一次IAHA治疗的受试者，以及所有的人口学、临床和MRI信息,病人人数从4674例减少到只有404个膝关节,其中只有136人的 WOMAC疼痛> 8（治疗前）,这在多变量分析中是有限的。

重要的是，关于IAHA安全性的信息，特别是患者报告的局部注射部位反应，OAI调查问卷和数据集没有提供。临床试验已经确定，IAHA注射剂偶尔伴有疼痛、肿胀或被治疗的膝关节积液，其中大部分是自限性的。我们的研究也没有评估重复的IAHA注射对疗效和安全性的影响。

需要进一步的工作来评估这种IAHA注射的结构影响（即膝关节软骨保护），利用OAI组提供的独特机会，分析软骨体积、骨髓损伤和MRI评估的半月板完整性。一项为期2年的小而独特的随机对照试验已经表明了Hylan GF-20（一种高分子量HA）对软骨体积和缺陷评分有有益的影响。由于目前的研究只探讨了MRI获取最多的12个月，所以很有可能时间跨度太窄，无法证明这种效果。

这项研究提供了关于IAHA治疗的有效性和有效性的新信息，它可以帮助临床医生在治疗膝关节OA患者方面做出决策，特别是在最近几年围绕IAHA注射剂的争论中。虽然有些人质疑它的功效，但事实是，IAHA在全世界范围内都被批准用于治疗膝关节OA，而且已经使用了数十年。基于对IAHA随机对照试验数据的系统回顾的一些指导方针得出结论，尽管结果好坏参半，但总体数据支持IAHA注射剂的疗效，并推荐这种治疗或不确定，只有少数强烈反对。

结论

这项研究增加了IAHA疗法的有效性的证据，尤其是对膝关节疼痛程度高、年龄小、体重指数高、结构损伤较轻的膝关节OA患者。在OA治疗选择不足的时代，这将有助于选择IAHA可以作为局部治疗膝关节OA症状为有效方法的患者。但是，长期和对照研究以及安全评估，应该在相同的纵向跟踪背景下进行，以进一步探查这些初步发现。

本文来源：脊柱甘露语林