一、 非特异性溶栓药物

1951年williams从尿中发现尿激酶（Urokinase, 简称UK）。在生理条件下, 纤溶酶原是尿激酶的唯一底物, UK通过对血浆中纤溶酶原的肽腱进行水解, 从而将血液循环中大量存在的纤溶酶原激活为纤溶酶, 进而由纤溶酶来降解血管中聚集凝结的血纤维蛋白。UK由于原料容易获得和生产工艺简单，成本低廉，因此被广泛用于治疗各种血栓性疾病。 

尿激酶具有溶栓效果，但纤溶作用都是非特异性的，同时与纤维蛋白原的结合导致后者的降解，对纤溶系统产生影响，因此常常伴有全身性的、包括一些重要脏器如颅脑等出血。同时，UK对纤溶酶原的激活作用,其半衰期是18min~ 22min, 但其降解纤维蛋白原和凝血因子的作用可持续到12h~ 24h。也就是说，在停止溶栓作用的同时，还会继续对纤溶-凝血-抗凝系统进行影响[5]。 

UK这一特性从临床数据也可得到体现，尿激酶全身纤维蛋白原消耗明显，90分钟的血管开通率只有53％，TIMI3级血流仅为28％。尿激酶的出血率不同试验报告数据存在差异，较大样本的临床报告认为在出血率在10-15％，其中脑出血的发生在1-2％[5]。

1933年，Tillett等从β-溶血性链球菌中分离出了一种纤溶物质，后来被命名为链激酶（SK）。直到1963年，McNicol等将链激酶应用于动脉疾病。 

与尿激酶相同，链激酶也是一种非特异性的溶栓剂，在使用中可引起全身纤溶，出血风险大，更重要的是，链激酶是来自溶血性链球菌的一种异源蛋白，具有较强抗原性，不能反复给药，首次给药也需要进行皮试，临床也有一定比例的病人因为链激酶的皮试阳性而不能应用。近年来，链激酶已经基本淡出临床应用领域[4]。

二、 特异性溶栓药物

t－PA 是人体天然存在的纤维蛋白溶酶原激活剂(组织型纤维蛋白溶酶原激活剂)，它与纤维蛋白结合, 使血栓局部的纤溶酶原转化为纤溶酶, 从而使血栓溶解。血管内皮细胞除生成纤溶酶原激活剂外, 同时还生成一种快速作用的t- PA 抑制剂, 两者处于平衡状态。 

t-PA无抗原性，具有特异性的溶栓作用。其机制如下：t- PA 本身具较弱的纤溶酶原激活作用, 但当其与组成血栓的纤维蛋白结合后,t-PA的构形发生变化,由此其与纤溶酶原结合力、活性迅速增加600倍。由此机制，t-PA 具相对的纤维蛋白特异性。 t-PA也是通过激活纤溶酶原生成纤溶酶，进而达到溶栓的作用。其作用机制的发生需要纤维蛋白的参与，因此不激活血液循环中的纤溶酶原，很少引起全身纤溶激活状态。故溶栓效果较强， 且出血不良反应相对低。文献报道 t-PA 溶栓开通率约 70％ ~ 80％[2]。 

t- PA 是最经典的纤溶酶原激活剂, 它自N 端由5 个不同的结构功能区组成，r- PA、TNK-tPA等都是t- PA 的非糖基化缺失变异体, 其中，临床常见的rPA是缺失了t- PA 的K1、F 和EGF 3 个结构区, 通过DNA 重组技术在大肠杆菌表达, 并于体外折迭使之具有活性。其纤维特异性较rt-PA 降低, 由于r - PA 缺失K1和EGF区而使其半衰期延长至11min~ 19min。 

r-PA等的作用机制与t-PA类似，同样具有纤维蛋白特异性。但从生产工艺角度，因为是要经过体外折迭的过程使之成为糖基化蛋白，进而拥有生物活性，因此不可避免的会产生制剂过程中出现二硫键错配等问题，从而影响稳定性。r-PA国内小样本试验数据显示STEMI患者的开通率在82％，药物导致的脑出血发生率是0.9％。

1973年Bernik首先在组织培养液中发现了尿激酶原（Pro-UK），它属丝氨酸蛋白酶系列，其溶栓机理都是将没有活性的纤溶酶原裂解，转变成有活性的纤溶酶，降解血栓中交联纤维蛋白，从而达到溶解血栓的效果。但与UK不同的是，Pro-UK不激活血液中游离的纤溶酶原, 但是可以激活结合在形成血栓的血纤维蛋白上的纤溶酶原, 致使血栓溶解，因此Pro-UK属于特异性纤溶酶原激活剂[4]。 

Pro-UK在血浆中不具有活性，因此对全身纤溶系统的影响极小，尤其不会与血浆中的纤维蛋白原发生降解作用，因此对全身性出血的不良反应降到最低[6]。同时，Pro-UK在血栓局部被激活，因此血栓部位药物浓度较高，导致血管的开通率明显优于UK。国内试验数据显示，Pro-UK的开通率大约比UK高50％~60％。 

与r-tPA比较，从作用机制上看, 重组人尿激酶原具有两个特点[3] [7]：

①重组人尿激酶原在血浆中不与蛋白水解酶抑制剂形成共价复合物,使其在碰到血块之前，不会消耗血液中的蛋白水解酶抑制剂而被中和掉。这些抑制剂的存在与防止全身性出血直接相关。而rt-PA则与抑制剂形成共价复合物, 既消耗自身,又降低血液中抑制剂含量。

②尿激酶原具有栓塞血栓专一性。rt-PA的血纤维专一性使它对栓塞血栓与伤口愈合血栓具有同样的溶解能力，因此rt-PA在溶栓的同时，可能造成更多的脑出血现象[9]

 ③ Pro-UK对溶解富含血小板的动脉内血栓更有效，因为血小板上具有尿激酶原受体，能与Pro-UK结合，血小板上的激肽释放酶可将Pro-UK转变成高活性的UK，Pro-UK溶解富含血小板血块的速度是溶解缺乏血小板血块的两倍，而t-PA溶解这两种类型血栓的效果则相反。 

几种溶栓药物的比较见下表[1]：

三、 STEMI治疗中溶栓药物选择

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）发病率、致残率、致死率高，但及时有效的救治却能挽救患者的生命，且能维持患者较高的生活质量。STEMI的病理生理过程决定了STEMI治疗的机会性极强，在救治时，时间具有决定性意义。应特别强调，越早进行治疗，越能能挽救更多心肌，减少并发症。尽可能的缩短心肌总缺血时间、尽早达到有效的心肌再灌注是STEMI救治的核心原则，正确的策略方法以及更合理的药物选择，决定着疾病的转归和患者的预后。中国目前大约95％的STEMI患者所就诊的医院，其医疗条件、地理位置和技术能力有限，无法进行急诊经皮冠状动脉介入术（PCI）。基于我国国情及STEMI救治现状，对于大部分不能在120分钟内转运至PCI中心医院的STEMI患者，早期溶栓仍然是符合我国基本国情、适合我国多数基层医院首选的STEMI救治策略，溶栓药物的合理应用是提升救治效率的关键因素。 

最新学术观点认为：溶栓是治疗起点，而不是终点。迅速有效的开通血管，是最重要的治疗原则。STEMI溶栓系一次性、关键性、机会性的时间窗治疗，因而2015年版《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》指出，临床应该首先选用特异性纤溶酶原激活剂[1]，因为其溶栓治疗的血管再通率高，出血并发症低，可以争分夺秒的最大限度挽救心肌，减少后期并发症的出现。 

而非特异性纤溶酶原激活剂（尿激酶）溶栓治疗的血管再通率低，出血并发症高，专家建议仅在没有特异性纤溶酶原激活剂时选用[1]。同时，溶栓应在有效安全的抗凝基础上进行。 

常用溶栓剂的剂量和用法[1]： 

1.1阿替普酶（爱通立）

全量90 分钟加速给药法：首先静脉推注15 mg，随后0.75 mg/kg在30 分钟内持续静脉滴注(最大剂量不超过50 mg)，继之0.5 mg/kg于60 分钟持续静脉滴注（最大剂量不超过35 mg），总剂量不超过100mg。 

半量给药法：对低体重、有高危出血风险的老年患者，可采用半量给药法：50 mg溶于50 ml专用溶剂，首先静脉推注8 mg，之后42 mg于90 分钟内静脉滴注完毕。 

1.2瑞替普酶（瑞通立）

10MU溶于5～10 ml注射用水，2 分钟以上静脉推注，30 分钟后重复上述剂量。

1.3尿激酶原（普佑克）

一次用量50 mg，先将20 mg用10 ml生理盐水溶解后，3分钟内静脉推注完毕，其余30 mg溶于90 ml生理盐水，30分钟内静脉滴注完毕。 

（建议仅在无上述特异性纤溶酶原激活剂时应用） 

尿激酶：150万单位溶于100 ml生理盐水，30 分钟内静脉滴入。 

综上所述，在STEMI 的治疗历史中，溶栓治疗从90 年代开始，10 ~15 年前临床使用广泛，从单一的非特异性溶栓药物发展为特异性溶栓药物，进一步提高了冠脉的开通率，而减少出血等并发症。虽然近年在较多的大型综合或专科医院开展了急诊PCI治疗，但受限于全国经济发展的不平衡，以及患者就诊延误等多种原因，STEMI总体死亡率没有得到明显降低。尤其在广大的基层医院，需要强化和规范以溶栓治疗为核心的再灌注治疗，而高效安全的溶栓药物选择是治疗的关键。 

结合目前临床现状，在安全性方面更优的新一代溶栓药物重组人尿激酶原（Pro-UK）治疗效率和性价比高，期待能在临床获得更广泛的应用，救治更多的STEMI患者。