阿司匹林在降低心血管事件风险的同时增加出血风险，用于心血管疾病的一级预防存在争议。
近年，多数国际指南推荐阿司匹林用于心血管病高风险且出血低风险患者的一级预防，对阿司匹林一级预防的推荐趋于谨慎。
最新公布的ARRIVE、ASCEND、ASPREE三个大规模临床研究再次动摇了阿司匹林在一级预防中的地位。
ARRIVE研究
ARRIVE研究是一项大规模多中心随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入12546例中等心血管病风险、排除糖尿病及高出血风险的患者，男性≥55岁、女性≥60岁、平均63.9岁，随机服用阿司匹林100 mg/d（6270例）或安慰剂（6276例）。平均随访60个月。
结果显示，主要终点事件阿司匹林组 269例（4.29%）、安慰剂组 281例（4.48%），无统计学差异[风险比（HR） 0.96；95%置信区间（CI） 0.81~1.13；P=0.6038]；胃肠道出血事件（主要是轻微出血）阿司匹林组61例（0.97%）安慰剂组29例（0.46%）（HR 2.11；95%CI 1.36~3.28；P=0.0007），阿司匹林组出血风险显著增加。
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ASCEND研究
ASCEND研究是无心血管疾病糖尿病患者的阿司匹林一级预防随机对照研究，纳入了15480例年龄≥40岁、平均（63.2±9.2）岁个体，服用肠溶阿司匹林（100 mg/d）或安慰剂，平均随访7.4年。
结果显示，主要有效性终点事件阿司匹林组低于安慰剂组[8.5%对9.6%，相对危险度（RR）0.88，95%CI 0.79~0.97，P=0.01]，主要安全性终点阿司匹林组大出血事件率高于安慰剂组（4.1%对3.2%，RR 1.29，95%CI 1.09~1.52，P=0.003）。
阿司匹林100 mg/d可降低12%的严重血管事件、升高大出血风险29%，不增加致命性出血及出血性卒中的发生率。
ASPREE研究
新近发表于《新英格兰医学杂志》的ASPREE研究，自2010至2014年，从社区入选了19114例年龄≥70岁的老年人（或美国黑种人和西班牙人年龄≥65岁），中位年龄74岁，排除心血管疾病、痴呆和失能（女性56.4%，其中8.7%非白人，11.0%入组前已常规使用阿司匹林），随机分为肠溶阿司匹林100 mg/d组（9525人）和安慰剂组（9589人），随访4.7年。
结果显示，阿司匹林组心血管事件的发生率10.7次/千人·年，对照组11.3次/千人·年（HR，0.95；95%CI，0.83~1.08）；两组严重出血事件的发生率分别是8.6次/千人·年和6.2次/千人·年（HR，1.38；95%CI，1.18~1.62）；提示阿司匹林显著增加主要出血事件的风险，不降低心血管疾病风险。阿司匹林组全因死亡率为12.7次/千人·年，对照组为11.1次/千人·年（HR，1.14；95%CI，1.01~1.29）。
阿司匹林组癌症相关死亡3.1%，对照组为2.3%（HR，1.31；95%CI，1.10~1.56），提示阿司匹林组全因死亡率更高，主要为癌症相关死亡。
阿司匹林组死亡、痴呆或不可逆肢体残疾的复合事件发生率为21.5次/千人·年，对照组为21.2次/千人·年（HR，1.01；95%CI，0.92~1.11）。阿司匹林组严重出血发生率高于对照组（3.8%对2.8%；HR，1.38；95%CI，1.18~1.62），提示健康老年人群服用阿司匹林不延长5年无残疾生存期，增加严重出血发生率。
Q
显然，上述研究否定了阿司匹林100mg/d一级预防的获益，由此引发的思考是如何看待阿司匹林的一级预防？
三项研究带给我们的启示
首先，三项研究均提示阿司匹林导致出血风险增加，不支持心血管疾病低中危风险老年患者使用阿司匹林进行一级预防，提示阿司匹林常规用于心血管病的一级预防有害无益。
ASPREE研究入选患者中位年龄74岁，合并疾病、联合用药、潜在的癌症和死亡的风险高，阿司匹林相关的出血事件产生的危害足以抵消其获益。
其次，ASCEND研究显示平均年龄（63.2±9.2）岁、无心血管病的糖尿病患者使用阿司匹林100 mg/d一级预防降低心血管事件发生率，提示存在使用阿司匹林进行一级预防的获益人群。
因此，如何准确选择阿司匹林获益、排除存在出血等潜在风险的人群将成为未来的关注点。
体重、剂量与阿司匹林的疗效
国际研究 罗思韦尔（Rothwell）等新近发表在《柳叶刀》杂志的研究，汇总了10项阿司匹林一级预防的大型临床试验，入选117279人。
结果显示，阿司匹林75~100 mg/d预防心血管事件的疗效随体重增加而下降（P=0.0072），使体重50~69 kg人群获益（HR 0.75，95%CI 0.65~0.85），体重≥70 kg人群（心血管事件HR 0.95，心血管死亡HR 1.09）80%男性和近50%的女性未获益，体重<50 kg者全因死亡风险增加；较高剂量（≥325 mg/d）阿司匹林仅在较高体重个体减少心血管事件（P=0.017）。
因此，阿司匹林单一剂量不适合不同身高、体重的个体，需要有针对性、个体化的剂量选择。
国内证据 笔者所在医院的老年内科多年来进行小剂量阿司匹林疗效和安全性研究，证实个体对阿司匹林的反应性存在差异，老年患者服用阿司匹林40~50 mg/d明显抑制血小板聚集率，同时相关的出血等不良反应明显减少。
动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防重在控制危险因素
基于既往的证据，部分指南推荐阿司匹林一级预防用于能长期坚持、年龄50~70岁、心血管病高风险人群。
准确评估出血风险，权衡获益与风险，是阿司匹林一级预防的难点。尽管现有证据否定了阿司匹林在中危人群中的获益，但对于心血管病高风险、出血低风险的人群，强调在获益超过风险的前提下使用阿司匹林，应根据个体特点、对阿司匹林的反应选择最低有效剂量，并在用药过程中监测并持续评估出血风险。
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）一级预防重在控制危险因素（包括高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟等）。阿司匹林作为抗血小板药物可降低发生血栓事件的风险，而斑块破裂及炎症反应启动血栓事件。
在控制ASCVD危险因素的前提下，阿司匹林一级预防的绝对获益减少，而出血风险增加。
近年大规模阿司匹林一级预防随机对照临床试验（JPPP-2014、ARRIVE、ASCEND、ASPREE）均显示控制心血管病危险因素降低ASCVD的风险，较研究启动时预期发生的10年ASCVD风险明显降低，缩小了阿司匹林一级预防心血管获益的程度。
日本老年人阿司匹林一级预防的JPPP研究入选60岁以上合并高血压、糖尿病或血脂异常的患者，85%合并高血压，72%合并血脂异常，34%合并糖尿病，应属心血管病中高风险人群，但主要ASCVD事件的实际10年发生率仅为5.92%。
尽管研究显示阿司匹林100 mg/d组与安慰剂组比较，心肌梗死、短暂性脑缺血发作的发生率降低，但5年累积主要终点事件发生率没有明显差异（2.77%对2.96%），出血风险抵消了获益。
同样，ARRIVE研究入选了10年ASCVD风险评分平均17.3%（阿司匹林组）/17.4%（安慰剂组）的受试者，而实际两组10年ASCVD发生率为8.43%/8.80%，为“心血管疾病中等风险”患者。在研究过程中，受试者的心血管病危险因素得到较好的控制，主要终点事件发生率无明显差异（4.29%对 4.48%）。
ASCEND研究入选的糖尿病患者，61.6%合并高血压，大部分受试者接受降压和他汀治疗。相对于ARRIVE研究的非糖尿病患者，ASCEND研究的糖尿病患者心血管事件发生率较高，阿司匹林组8.5% 对安慰剂组9.6%，存在统计学差异，提示阿司匹林一级预防使部分患者获益，但出血风险抵消了净获益。
说明
本文来源：中国医学论坛报今日循环
