强直性脊柱炎(AS)是一种与人类白细胞抗原(HLA-B27)相关、主要影响中轴骨骼、病因不明的慢性炎症性结缔组织疾病,主要侵犯骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及外周关节,可伴眼炎等关节外表现,严重者可出现脊柱畸形和关节强直,其病因与遗传和环境因素有关。AS病变特点从骶髂关节开始,沿脊椎缓慢向上进展,或同时向下蔓延,累及双侧髋关节和膝关节,累及上肢关节少见。AS早期病理性标志为骶髂关节炎,脊柱受累晚期的典型表现为“竹节样改变”,肌腱端病为特征之一。
临床表现有背部或骶髂部疼痛和/或晨僵,咳嗽、打喷嚏、突然扭动腰部疼痛可加重,及出现髋关节和外周关节病变,全身表现轻微,少数重症者有发热、疲倦、消瘦、贫血或其他器官受累,常见跖底筋膜炎、跟腱炎和其他部位的肌腱端病,其他有神经系统症状、肺上叶纤维化、主动脉瓣闭锁不全及传导障碍,可并发IgA肾病和淀粉样变性。AS男女之比约为2-3:1,女性发病较缓慢且病情较轻,其发病年龄通常在13-31岁,高峰为20-30岁,40岁后及8岁前发病者少见。
强直性脊柱炎(AS)治疗药物主要有非甾类抗炎药物(NSAIDs)、肿瘤坏死因子(TNF-α)拮抗剂、慢作用抗风湿药物、糖皮质激素和抗风湿植物药物,其中AS治疗的主要用药是NSAIDs与TNF-α拮抗剂。
非甾类抗炎药物(NSAIDs)
药物:布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、萘普生、吡罗昔康、美洛昔康、塞来昔布、萘丁美酮等
注意事项:
①NSAIDs可迅速改善腰背痛和晨僵,减轻关节肿痛及增加活动范围。另外,NSAIDs通过抑制成骨细胞分化的重要介质PGE2的合成,而抑制强直性脊柱炎病理性新骨形成,此并非其抗炎作用的结果。与按需使用相比,长期持续使用NSAIDs可预防和阻止AS新骨形成,尤其是选择性COX-2抑制剂不仅有较强的抗炎作用,还可预防和阻止AS影像学进展。
②可选用一种NSAIDs,同用≥2种NSAIDs不仅不增加疗效,反而会增加药物不良反应。若1种NSAIDs治疗2-4周疗效不明显,应改用其他不同NSAIDs。
③NSAIDs不良反应常见胃肠不适,少数可引起溃疡,并增加消化道出血风险,其他较少见的有心血管疾病如高血压等,可伴头痛、头晕,肝、肾损伤,血细胞减少、水肿及过敏反应等。相比非选择性NSAIDs,选择性COX-2抑制剂对胃肠道损伤较小。
肿瘤坏死因子(TNF-α)拮抗剂
药物:依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、TNF受体-抗体融合蛋白(注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白)等。
注意事项:
①TNF-α拮抗剂有抗炎和阻止疾病进展的作用。其特点是起效快,抑制骨破坏的作用明显.对中轴及外周症状均有显著疗效,也可减少葡萄膜炎的复发频率。适于1个月内对至少2种NSAIDs无反应或2个月内对至少2种NSAIDs无完全的反应时;对活动性放射学阴性中轴型SpA者,若对NSAIDs治疗无效可有条件推荐使用TNF-α抑制剂,但同时建议限于核磁共振显示骶髂关节炎或CRP升高者;已使用NSAIDs但仍有中重度的活动性脊柱病变;已使用NSAIDs和1种其他病情控制药物仍有中重度的活动性外周关节炎。
②常见不良反应为输液反应或注射部位反应,有恶心、头痛、瘙痒、眩晕、低血压、呼吸困难、胸痛等,其他有感染机会增加(呼吸道感染及机会感染如结核)、肝炎病毒激活、脱髓鞘病、狼疮样综合征、充血性心力衰竭的加重及肿瘤风险增加等。
慢作用抗风湿药物
药物1:柳氮磺吡啶
注意事项:
①可改善AS外周关节的疼痛、肿胀、晨僵,并可降低血清lgA水平和其他活动性指标,并对AS并发的前色素膜炎有预防复发和减轻病变的作用,但对中轴症状疗效欠佳,特别适于改善AS者的外周关节炎。柳氮磺吡啶可考虑用于TNF-α拮抗剂有禁忌证或TNF-α拮抗剂减量治疗者,还可考虑用于明显外周关节炎者。其起效较慢,最大药效通常出现在用药4-6周。为弥补柳氮磺吡啶起效较慢及抗炎作用较弱的缺点,通常选用1种起效快的NSAIDs联用。
②不良反应有消化系统症状、皮疹、血细胞减少、头痛、头晕及男性精子减少及形态异常。磺胺过敏者禁用。
药物2:沙利度胺
注意事项:
①沙利度胺为相对较弱的TNF-α抑制剂,可能通过选择性促进TNF-α信使RNA降解、减少TNF-α的合成而对AS有一定的疗效。其可改善部分男性难治性AS者的临床症状、血沉和C反应蛋白。但推荐级别低。
②不良反应有嗜睡、头晕、口干、口渴、便秘、皮疹、血尿、肝酶增高、白细胞减少等。注意严重致先天缺陷及潜在的不可逆外周神经病变(指端麻刺感等)。
药物3:甲氨蝶呤(MTX)
注意事项:
①活动性AS者经柳氮磺吡啶和非甾类抗炎药物(NSAIDs)治疗无效时,可使用MTX;常规治疗缺乏疗效的外周关节受累的AS者可使用MTX。其仅对外周关节炎、腰背痛和发僵及虹膜炎等表现,及血沉和C反应蛋白有改善作用,而对中轴关节的影像学改变无改善证据。
②不良反应有胃肠不适、口腔黏膜糜烂、肝损伤、肺间质炎症和纤维化、骨髓抑制、脱发、头痛、头晕等。叶酸对预防胃肠道症状和皮肤黏膜不良反应有明显作用。
糖皮质激素
药物:
全身用:泼尼松、甲泼尼龙等;
局部用:曲安奈德、复方倍他米松等
注意事项:
①一般不主张口服或静脉用糖皮质激素治疗AS,因其不能阻止AS进展,且不良反应大。外周关节炎的多关节复发、妊娠期间复发或伴随炎症性肠病复发,可考虑短期全身用糖皮质激素,且快速减量。此外,难治性虹膜炎可能需全身用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。
②对NSAIDs治疗后病情仍活动的成人AS者有孤立骶髂关节炎活动;对NSAIDs治疗后病情仍活动的成人AS者中轴病变稳定但肌腱端炎活动;对NSAIDs治疗后病情仍活动的成人AS者中轴病变稳定但外周关节炎活动,有条件的推荐局部使用糖皮质激素。顽固性肌腱端病和持续性滑膜炎可能对局部糖皮质激素反应好。
③对全身用药效果不佳的顽固性外周关节炎(如膝关节)可行关节腔内糖皮质激素注射,重复注射应间隔3-4周,一般每年不超过2-3次。顽固性的骶髂关节痛者,可选择CT引导下的骶髂关节内注射糖皮质激素。
抗风湿植物药物
药物:白芍总苷、雷公藤多苷、青藤碱
注意事项:
①建议常规治疗缺乏疗效的外周关节受累的AS者可使用抗风湿植物药物,但其对中轴关节病变的疗效尚不确定,对缓解关节肿痛可能有效。
②白芍总苷不良反应有腹痛、腹泻和纳差等。雷公藤多苷不良反应为性腺抑制,其他包括皮疹、色素沉着、指甲变软、脱发、头痛、胃肠道不适、骨髓抑制、肝酶升高和血肌酐升高等。青藤碱不良反应是皮肤瘙痒、皮疹和白细胞减少等。
参考文献:
1风湿免疫疾病超药品说明书用药专家共识(之三)-强直性脊柱炎(广东省药学会2016年12月12日)
2王志强等.强直性脊柱炎病理性新骨形成机制研究进展[J].中国中医骨伤科杂志,2019,27(6):83-86
3强直性脊柱炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2010,14(8):557-559
4强直性脊柱炎的诊断与治疗骨科专家共识[J].中华骨科杂志,2012,32(9):895-896
5邓小虎等.解读2015年美国风湿病学会强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎新的治疗推荐[J].中华风湿病学杂志,2016,20(7):433-435
6临床诊疗指南-风湿病分册[J].北京:人民卫生出版社,2004:25-27