肝癌发生分子机制及信号通路

主要信号通路

·端粒酶逆转录酶(TERT)启动子信号通路

·Wnt/β-catenin信号通路

·P53信号通路

·氧化应激信号通路

·PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK信号通路

·组蛋白甲基化和染色质重建的表观遗传学修饰突变

常见突变基因

·TERT启动子

·TP53

·CTNNB1

·富含AT的相互作用域2(ARID2)

·Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(KEAP1)

·表皮生长因子受体(EGFR)

·血管内皮生长因子受体(VEGFR)等

这些基因及所在信号通路参与了细胞稳态维持、周期调控以及衰老死亡的过程。

血管生成抑制剂

1、索拉非尼

2、仑伐替尼

3、瑞戈非尼

4、卡博替尼

5、雷莫芦单抗

6、布立尼布

药物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和RET为作用位点。

增殖代谢抑制剂

1、成纤维细胞生长因子(FGF)通路抑制剂

3、c-MET抑制剂

3、mTOR抑制剂

肝癌的免疫逃逸是肿瘤进展的重要原因，目前的机制学说包括：抗原提呈缺陷，效应T细胞功能失调，免疫检查点分子异常，效应T细胞功能异常等。免疫检查点是细胞表面的糖蛋白向T细胞和NK等细胞传递抑制信号，广泛表达于肿瘤细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，作用于肿瘤免疫耐受过程。目前肿瘤免疫靶向药物中研究的作用位点为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。

CTLA-4表达于活化T细胞、调节性T细胞(Treg)和DC细胞表面，通过对抗CD28在抗原提呈过程中的作用直接抑制效应T细胞激活，或者通过调节T细胞和DC细胞发育及分化功能对效应T细胞实现间接免疫抑制功能。

PD-1是另一种调控T细胞免疫反应的调控蛋白，广泛表达于固有、适应性免疫细胞及间质细胞，PD-L1及PD-L2为PD-1配体，当结合于T细胞表面配体时，阻滞T细胞受体(TCR)和CD28对CD8＋和CD4＋效应T细胞的激活功能，抑制免疫反应。当阻滞PD-1和CTLA-4免疫检查点时，将会增强效应T细胞功能，抑制Treg细胞功能和分化，增强T细胞肿瘤免疫功能。

基于患者特征的靶向治疗

目前对肝癌的分子机制研究已经揭示了绝大多数在肝癌进程中的驱动突变、染色体突变及信号通路改变。但是肝癌靶向治疗临床试验效果仍然不令人满意。在研究最为深入的肝癌靶向治疗药物中，除近期完成的REACH-2外，对肝癌患者的AFP的表达水平进行分级，分层比较不同AFP间的疗效差异，其他已完成的肿瘤靶向3期临床药物试验中并没有根据患者肿瘤病理靶点特征进行区分组别。在免疫检查点靶向药物使用上，则更多依赖于病理检测对靶向标记点的表达水平评估，进而确定其适应证。

联合方案治疗

靶向药物治疗过程的耐药反应，一方面来自于药物直接对肿瘤细胞的影响，造成靶点表达水平的下降，另一方面肿瘤细胞可以在初始药物反应基础上激活耐药性机制。由于肿瘤发生及免疫逃逸机制的多样性，针对肿瘤的联合靶向药物或者靶向药物联合其他方案治疗成为可行的方案。

1．免疫靶向药物联合应用

免疫检查点蛋白PD-1和CTLA-4蛋白调节淋巴细胞与肿瘤细胞间的相互作用。免疫细胞通过结合相应的配体，从而引起肿瘤免疫耐受。

2．免疫靶向药物与肿瘤靶向药物联合应用

1、MAPK通路抑制剂与免疫检查点抑制剂联用(NCT02039674)；

2、VEGF通路抑制剂与免疫检查点抑制剂联用。

结论