心衰生物标志物可以辅助心衰的预测、早期诊断、预后评估和指导治疗，对心衰的防治非常重要。说到心衰标志物，大家可能马上会想到BNP和NT-proBNP。
利钠肽是发现最早也是应用最广泛的心衰标志物，在各项临床应用中均发挥重要的作用，近年来，各种新型生物标志物不断问世，也为心衰的诊断和治疗提供了更多的帮助。一起来看看吧
ACC/AHA/HFSA2017年心衰指南对心衰生物标志物临床应用的推荐
利钠肽
BNP是在心室壁受到扩张或牵拉时由心脏合成的一种肽类激素，心肌细胞合成其含有134 个氨基酸的前体多肽，后被剪切为含有108个氨基酸的proBNP和信号肽，在分泌过程中，proBNP进一步被分裂为含有76个氨基酸的NT-proBNP 和含有32个氨基酸的有生理活性的BNP，二者产生的比例为1∶1。
BNP和NT-proBNP已成为诊断和评估心力衰竭必不可少的部分。
1、急性心衰的诊断：
①排除急性心衰的界值：
BNP<100ng／L、NT-proBNP<300ng／L为排除急性心衰的临界值。
②诊断急性心衰的界值：
BNP＞500pg/mL；
NT-proBNP受肾功能影响大，随着年龄增加，血中NT-proBNP水平会逐渐升高。因此，诊断急性心衰时，NT-proBNP水平应根据年龄和肾功能不全进行分层：
50岁以下患者NT-proBNP＞450 ng/L；
50岁以上患者NT-proBNP＞900 ng/L；
75岁以上NT-proBNP＞1800 ng/L；
肾功能不全（肾小球滤过率＜60 ml/min）者NT-proBNP＞1200 ng/L。
③灰色区域：
BNP和NT-proBNP诊断和排除切点之间为“灰色区域”，检测值落入该范围内时有心衰可能，尤其是舒张性心衰，但需考虑其他诊断的可能性，应仔细结合临床病史、体征及相关临床检查等判断。
2、慢性心衰的诊断：
排除慢性心衰诊断的界值：BNP<35ng/L，NT-proBNP<125ng/L，在此范围内，心衰的可能性非常小。
而用于诊断慢性心力衰竭的BNP/NT-proBNP界值，目前难以确定，这是因为慢性心衰患者的BNP/NT-proBNP水平总体低于急性心衰，需要与多种可引起BNP/NT-proBNP升高的非心衰疾病相鉴别。
血浆利钠肽升高的常见原因
心肌损伤标志物
由于心输出量下降，心衰患者可能出现氧供失衡，心脏前负荷的逐步增加会使氧供失衡进一步恶化，进而发生心肌缺血及心肌损伤。因此，心肌损伤标志物肌钙蛋白T（TnT）和肌钙蛋白I（TnI）与心衰的病程进展有很大相关性。
心力衰竭的诊治过程中，cTn可用于诊断急性心肌梗死等心力衰竭的原发病，也可应用于心力衰竭的危险分层。在无心肌缺血的心力衰竭患者中，如果cTn水平持续升高则反映心肌细胞存在进行性损伤和坏死，提示预后差，死亡率和住院风险增加。cTn联合BNP测定能更好地预测心力衰竭患者的死亡风险增加。
目前高敏cTnT的检测能有效提高灵敏度，研究显示慢性心力衰竭患者高敏cTnT升高，并与NT-proBNP呈正相关(r＝0.79 P<0.001)，高敏cTnT水平随纽约心功能分级、LVEF和水钠潴留严重程度加重而升高，对心力衰竭预后同样有意义。
心肌重构标志物
心肌重构表现为心脏的大小、形状和收缩力随着心衰病程逐步改变的过程，是心衰病程中最主要的解剖学特点。在组织学方面，心肌重构涉及心肌细胞的肥大、凋亡和心脏间质细胞的增殖，后者还会引起心肌细胞外间质（如胶原纤维）的堆积。
因此，心肌重构可以通过检测分泌到血液中的细胞外间质的表达量和活性来反映，这些分泌物包括胶原的代谢产物和影响基质代谢的基质金属蛋白酶（MMP）及其抑制剂。
近年来，MMP 在评估心肌重构中的应用得到了广泛研究，MMP 及其抑制剂的水平以及二者之间的比值被认为与心肌重构的进程存在较大的相关性， 对心衰患者的预后有一定的指导价值。
心肌纤维化标志物
1、基质裂解素2(ST2)和可溶性ST2(sST2)
ST2是白细胞介素1受体家族一员，包括跨膜型ST2(ST2L)和sST2，信号通路参与炎症反应、心肌肥厚和细胞外基质纤维化。循环中sST2的浓度不受年龄、体质指数或肾功能等因素的影响。sST2升高与心力衰竭不良预后相关。
经治疗后sST2下降的幅度亦可能帮助预测不良事件风险，急性心力衰竭治疗后sST2下降至少20%的患者预后改善更明显。国内外心力衰竭指南均推荐sST2作为危险分层和评估预后的生物标记物之一，在利钠肽之外提供额外的预后信息。鉴于sST2与心肌僵硬度增加和舒张功能下降相关，因此其与HFpEF的关系也值得关注。
2、半乳糖凝集素3(Gal-3)
Gal-3是半乳凝集素家族的重要成员，广泛分布于全身各个组织器官，作为重要的炎症介质在心肌重构中发挥作用，参与纤维母细胞增殖和胶原物质沉积。
与BNP相比，Gal-3的判断长期预后价值高于诊断心力衰竭的价值。心力衰竭患者血清Gal-3水平显著升高，且无论是对于HFrEF还是HFpEF，Gal-3升高均与不良预后相关。出院时高水平的Gal-3提示心力衰竭再入院风险高。
3、生长分化因子15(GDF-15)
GDF-15是转化生长因子β超家族的一员，生理状态下在胎盘和前列腺高表达，在心脏等其他脏器几乎不表达。当发生心肌缺血和缺血再灌注损伤、心肌肥厚和心力衰竭时，GDF-15表达增加，具有抑制心肌肥厚和抗心力衰竭的作用，但其具体机制目前尚不清楚。
作为一种新的心力衰竭标记物，GDF-15升高与舒张末期内径增加和LVEF减少相关，对心力衰竭的预后判断具有价值。
炎性反应标志物
炎症反应广泛参与机体的各个生理病理过程，亦参与心力衰竭的发病。心血管疾病危险因素诱导机体产生大量炎性因子，既对心肌细胞产生直接损伤(如氧化应激和诱导细胞凋亡等)，也参与细胞外基质重构和纤维化，还通过激活神经内分泌系统加速心力衰竭发展。
炎症因子作为心力衰竭标记物的一个主要缺点在于缺乏特异性，临床上要注意甄别。已有大量试验证实C反应蛋白(CRP)能够反映心力衰竭的严重程度和预后。近年来研究显示，高敏CRP升高的心力衰竭患者死亡率更高、左心室收缩功能更差、生活质量更差，与心力衰竭的预后相关。
肾功能损伤标志物
心力衰竭作为一种全身性疾病，带来的血流动力学紊乱和神经内分泌系统异常激活常常导致肾脏损伤。心力衰竭治疗中的很多药物也以肾脏为靶器官或经肾脏排泄。部分心力衰竭患者合并肾功能不全，形成"心肾综合征"，并导致死亡率增加。因此早期发现和处理心力衰竭伴发肾损害十分重要。
1、 血清胱抑素C(Cys C)
Cys C是一种反映肾小球滤过率变化的理想内源性标记物，较血肌酐和尿素更敏感，且不受性别、饮食、炎症、肿瘤和肝功能等因素的影响。Cys C亦参与炎症反应，促进氧化应激，介导心肌细胞损伤。
Cys C还可作为临床判断肾功能状态和心力衰竭预后的指标，Cys C和NT-proBNP均升高的患者处于预后相对危险最高的状态。
2、中性粒细胞白明胶酶转运蛋白(NGAL)
NGAL是人脂质运载蛋白家族中的一员，既是肾缺血和毒性损伤的早期代谢产物，也是全身炎症及氧化应激的标记物。在GALLANT研究中，急性心力衰竭患者中30 d内发生再入院或全因死亡的血NGAL水平显著升高，是不良预后的独立预测因子。
1）预测心衰的发生
①测量心肌负荷标志物（BNP）、心肌损伤标志物（cTn）、肾功能不全标志物能有效预测心衰的发生，联合测量能显著提高预测价值。（Ⅰ类推荐）
②BNP/NT‐proBNP单独应用或联合TnT/TnI或联合UACR对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅰ类 推荐）
③BNP / NT‐proBNP，TnT / TnI 联合炎症指标 sST2，GDF‐15对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅱa 类推荐）
④单独应用肾功能不全标志物（胱抑素‐C， UACR）、炎症因子（TNF‐α，IL‐6，CRP或Gal‐3）对新发心衰的预测作用较弱。（Ⅱb类推荐）
2）心衰的诊断
1、急性失代偿性心衰的诊断：
①BNP 和 NT‐proBNP 可用作急性心衰的诊断标志物，尤其在临床情况不明了的情况下，具有很高的阴性预测值。（Ⅰ类推荐）
②房颤或脓毒血症时BNP对心衰的诊断价值 有限。（Ⅱb类推荐）
③sST2对急性失代偿性心衰的诊断有重要的辅助作用，具有较高的阴性预测值。（Ⅱa类推荐）
2.HFpEF 的诊断：
①BNP ≥100 pg/ml或 NT‐proBNP ≥800 pg/ml可 作为 HFpEF 的诊断界值，合并肺疾病、肾功能不全、肥胖等临床情况时，BNP 的界值应上下微调。 （Ⅱa类推荐）
②BNP 联合舒张功能标志物、心肌重构标志物、炎症标志物等可以提高 HFpEF 的诊断效能。 （Ⅱb类推荐）
3）心衰的预后评估
1、慢性心衰的预后评估：
①BNP/NT‐proBNP 可作为预后评估的有效手段，伴随心功能分级、血流动力学数据的恶化，指导意义更大。（Ⅰ类推荐）
②cTn也可作为预后评估的指标，hs‐cTn 具有更高的灵敏度，对心衰患者预后价值更大。（Ⅰ类 推荐）
③sST2可作为心衰患者预后评估的参考，重复 测量出现动态升高者提示预后差。（Ⅱa）
④MR‐proADM对评估心衰患者的短期预后有 一定意义。（Ⅱb）
2、急性心衰的预后评估：
①BNP/NT‐proBNP 可作为急性心衰的预后评估指标，BNP 大于 480~840 ng/ml 或 NT‐proBNP大于1 000 ng/ml 的患者事件率显著升高，出院前 BNP/NT‐proBNP 水平及住院期间变化率对于急性心衰预后评估更有意义。（Ⅰ类推荐）
②cTn 阴性可作为急性心衰高危患者的排除标准之一。（Ⅰ类推荐）
③sST2单次测量或多次测量动态升高提示急性心衰患者预后不良，可作为BNP/NT‐proBNP的补 充。（Ⅱa类推荐）
④MR‐proADM的升高对急性心衰短期预后有 指导作用。（Ⅱb类推荐）
3、HFpEF的预后评估
①NT‐proBNP也可用作HFpEF预后的评估，但证据较少。NT‐proBNP>300 pg/ml 提示预后不良。（Ⅱa类推荐）
②Gal‐3在HFpEF的预后评估和危险分层中有一定作用，但在肾功能不全患者中评估价值有限。（Ⅱb类推荐）
③sST2 对 HFpEF的预后评估有一定作用。 （Ⅱb类推荐）
4）指导心衰的治疗
1、评估急性心衰的治疗效果：
①BNP/NT‐proBNP、cTn 和 sST2 在急性心衰治 疗期间的回落水平有助于评价治疗效果，但其理想 回落水平尚未确定。（Ⅱa类推荐）
②Gal‐3 不适合急性心衰治疗效果的评估。（Ⅲ类推荐）
③肾功能标志物（血肌酐、尿素、胱抑素‐C）对 急性心衰的治疗效果有一定的指导作用。（Ⅱb 类 推荐）
2、指导慢性心衰的治疗：
①以BNP/NT‐proBNP 作为慢性心衰的治疗目标是否能够获益尚缺乏可靠的证据。（Ⅱb类推荐）
②sST2和Gal‐3水平对慢性心衰的治疗选择可能有一定的提示作用。（Ⅱb类推荐）
在临床工作中，不应单纯依赖 BNP／NT—proBNP检测水平进行心衰诊疗，应立足临床，联合多项生物标志物检测，结合患者的全面临床情况做出判断。
参考文献：
1.柴坷, 王华. 心力衰竭诊疗中生物标记物的临床应用[J]. 中国心血管杂志, 2018, 23(1): 20-24.
2.中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会,海峡两岸医药卫生交流协会老年医学 专业委员会.心力衰竭生物标志物中国专家共识[J].中华检验医学杂志,2020,43(2):130-141.
3.中国心血管病相关专家小组,基层医院心力衰竭临床诊疗中B型利钠肽和N末端B型利钠肽原的应用中国专家建议[J]中国全科医师杂志.2017,16(3):169-173
4.中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组.中国心力衰竭诊断和治疗指南.中华心力衰竭和心肌病杂志.2018(04):196-225.
