硝酸酯类药物的区别选用及注意事项

2022

11.01

06:10:00

作者

Redputao

硝酸酯类药物如硝酸甘油（三硝酸甘油酯，GTN）、硝酸异山梨酯（二硝酸异山梨酯，ISDN）、5-单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床常用药物，可用于心绞痛、冠心病、心衰、高血压等疾病的治疗，其属于内皮依赖性血管扩张剂，可舒张血管平滑肌，优先扩张静脉，并扩张冠状动脉，还抑制平滑肌细胞增生、抑制血小板聚集、降低心肌氧耗量、改善心肌灌注、抗栓等。

硝酸酯类药物的比较

硝酸酯类药物可发挥血管平滑肌舒张效应，其血管舒张应呈剂量依赖性，随剂量递增，依次扩张静脉血管、大中动脉和阻力小动脉。有口服制剂、静脉制剂等。

	硝酸甘油（GTN）	硝酸异山梨酯（ISDN）	5-单硝酸异山梨酯（5-ISMN）
剂型	如舌下含服、口腔喷雾、静脉、经皮贴剂	如舌下含服、口腔喷雾、静脉、口服	如口服
药效学作用	剂量依赖性扩张静脉、动脉和冠状动脉
适应症	对容量静脉、大中型冠状动脉和侧支血管作用强，对<100 µm 冠状动脉和外周小血管效果不佳，还能抑制心脏保护蛋白表达，主要用于冠心病急性心肌缺血发作及冠脉痉挛引起的变异型心绞痛；围手术期高血压、高血压急症及急性心衰合并高血压、心肌缺血和重度二尖瓣关闭不全者的紧急治疗。	口服制剂主要用于预防和控制冠心病心肌缺血发作，稳定型心绞痛和无症状心肌缺血的长期抗缺血治疗，及慢性心衰伴有呼吸困难等充血性症状者的治疗。静脉制剂主要用于不稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、急性心肌梗死和急性左心衰竭的治疗。	口服制剂主要用于预防和控制冠心病心肌缺血发作，稳定型心绞痛和无症状心肌缺血的长期抗缺血治疗，及慢性心衰伴有呼吸困难等充血性症状者的治疗。
比较	①亲脂性硝基数影响药物脂溶性，脂溶性GTN>ISDN>5-ISMN，如脂溶性高的ISDN 较5-ISMN更易进入血管平滑肌细胞，故其起效速度更快，而 5-ISMN含羟基，水溶性更强，故起效慢、静脉给药达到稳态浓度时间长。 ②5-ISMN剂型有口服平片和缓释剂型，其在胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，生物利用度接近 l00%，而静脉滴注的起效、达峰和达稳态时间明显延迟于同等剂量的口服制剂，弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时间，但可引起血液动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应。硝酸甘油口服给药，肝脏首过清除效应明显，生物利用度不足10%。硝酸异山梨酯口服吸收完全，肝脏首过清除效应明显，生物利用度为 20-25%。 ③静脉给药途径ISDN 耐药性低于GTN，GTN连续静脉使用12h后可产生明显耐药，其疗效下降；ISDN 静脉持续滴注48h无明显耐药，扩血管效应仍显著。
禁忌或慎用情况	颅内压增高、脑出血、心肌梗死早期（有严重低血压及心动过速时）、严重贫血、心包压塞、严重低血压及其伴有急性心衰、肥厚型梗阻性心肌病、缩窄性心包炎、急性下壁合并右室心肌梗死（或心室充盈压过低）、重度主动脉瓣或二尖瓣狭窄、休克者等。硝酸酯类药物也慎用于低灌注、未经治疗的青光眼或闭角型青光眼、心室率<50次/min或者>110次/min、肺心病并动脉性低氧血症者；前列腺肥大尤其合并尿潴留者；使用麦角胺及相关药物、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、磷酸二酯酶抑制剂者。
药物相互作用	禁与5 型磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非、他达那非、伐地那非）联用；阿司匹林可减少舌下含服硝酸甘油的清除；拟交感胺类药物可能会减弱硝酸甘油的疗效；与降压药物或血管扩张剂合用，可增强硝酸甘油的致体位性低血压作用。	禁与5 型磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非、他达那非、伐地那非）联用；与其他血管扩张剂、降压药物（如钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂）、三环抗抑郁药物联用，可使硝酸异山梨酯/5-单硝酸异山梨酯降压作用增强；非甾体类抗炎药物可降低硝酸异山梨酯/5-单硝酸异山梨酯的疗效；可增强双氢麦角碱的升压作用。
参考《硝酸酯类药物低反应性或耐药人群的急诊识别与处理中西医专家共识》（2022年）、《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征基层合理用药指南》（2021年）

不良反应及处理措施

不良反应常见有头痛、面部潮红、颅内压升高、反射性心动过速、心率加快、低血压、头晕、眼压升高等，与扩张血管有关，同时与用药时间、剂量相关，可通过降低药物剂量、机体耐受或停药后缓解。其他有皮疹、感觉异常、过敏、高铁血红蛋白血症（长期大量）等。

超剂量可引起回心血量减少、心绞痛加剧、精神症状、呼吸麻痹等。长期持续使用可致停药反跳、耐药、内皮功能不全等。避免突然停药，因可能致胸痛等。

硝酸酯类药物的区别选用及注意事项

硝酸酯类药物耐药一般指连续用药24-72h后，原剂量的抗心肌缺血及扩血管效应减弱或消失，或有运动耐量下降而需增加药物剂量，或合用其他治疗措施才可维持原来的药效，有剂量和时间依赖及短时间内易于恢复等特点，常表现为正常用药剂量时连续或重复使用后，药理学作用低反应、反应性逐渐降低、近乎无反应。

硝酸酯类药物低反应性（抵抗性）表现为规范使用药物剂量后，临床反应或辅助检查结果达不到预期效应，其与耐药性不同，与是否用过硝酸酯类药物没有关系。

硝酸酯类药物耐药的处理措施
改变给药方法治疗	一般可采用间歇给药、偏心给药及增量给药等预防耐药。每天＞12h 的无药期可有效防止血流动力学作用降低。间歇用药可减缓耐药发生，也能延长运动时间，但有致“反跳现象”即反跳性心绞痛的可能。可加用β 受体阻滞剂或钙通道阻滞剂以防止反跳现象。不稳定型心绞痛、急性心肌梗死（AMI ）者不主张间歇给药，宜逐步增加药物剂量。口服制剂需偏心给药以预防或减轻耐药。
联合用药治疗	①可对抗神经内分泌激活和容量扩张。硝酸酯类药物联合血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB），可改善神经激素活化。 ②肼苯哒嗪与硝酸甘油联用，可改善充血性心衰左室功能、运动耐量和长期生存。卡维地洛可保护内皮及抗氧化，在高血压或充血性心衰竭中其可维持耐药动脉对硝酸甘油的血管扩张作用。他汀类药物可防止血管超氧化物形成，可抑制硝酸甘油诱导的内皮功能障碍和耐药发生。
补充硝酸甘油代谢转化途径的关键因子治疗	补充叶酸可逆转内皮功能障碍；巯基供体药物如N-乙酰半胱氨酸，可恢复线粒体乙醛脱氢酶 2（ALDH2）活性，防止硝酸酯类药物耐药。
中成药治疗	急性期：以急性胸痛、胸闷，并持续不解，伴汗出，心悸，气短、乏力为主，以缓解疼痛为首要措施，需活血化瘀、化痰散结、通脉止痛。推荐速效救心丸急性发作时舌下含服，麝香保心丸舌下含服，也可选用冠心苏合丸、宽胸气雾剂等。
	缓解期：实证瘀热痹阻需活血化瘀、行气止痛、宣通脉络，推荐速效救心丸、复方丹参等；寒凝心脉需益气温阳、芳香开窍，推荐芪苈强心胶囊、冠心苏合丸等。
	缓解期：虚证见胸痛、胸闷，时作时止，心悸气短，神倦乏力、喘促、自汗、肢冷等，又有气虚、气阴两虚、阳虚等类型。推荐通脉养心丸、芪参益气滴丸、心宝丸等。
参考《硝酸酯类药物低反应性或耐药人群的急诊识别与处理中西医专家共识》（2022年）、《硝酸酯类药物静脉应用建议》（2014年）、《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》（2010年）