随着医学科技的进步，针对肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy, HCM）这一复杂的心脏疾病，治疗手段也在不断革新。近年来，一款名为mavacamten（中文通用名：玛伐凯泰）的心肌肌球蛋白抑制剂(CMI)引起了广泛关注。Mavacamten于2022年获得FDA批准用于NYHA心功能分级II-III级的症状性梗阻性HCM患者的治疗，2024年获得中国CDE批准，近期进入临床使用。
房颤与HCM
HCM患者中1，房颤的发生率约20%~25%，在梗阻性和老年HCM患者中发生率更高。合并房颤比不合并房颤的HCM 患者死亡率增高4倍、脑卒中风险增加8倍。因此，房颤是HCM治疗中最需关注的合并症之一。
玛伐凯泰与房颤发生-相关性高(ROR值高达16.63)，新发房颤发生率不低
在EXPLORER-HCM研究中2，mavacamten治疗组的房颤发生率为6.5%，安慰剂组为7%；EXPLORER-CN试验中3，mavacamten治疗组有2例房颤事件，安慰剂组为0；在有严格入排标准的RCT研究中，mavacamten治疗组的房颤发生率似乎并不高，而在真实世界使用中，经mavacamten治疗后，升高的房颤发生率和高药物相关性引起了大家的关注。
在今年9月发表的MAVA-LTE(一项持续5年的开放标签扩展研究，旨在评估 MAVACAMTEN的长期影响)研究结果显示4，共有33名oHCM患者(高达14.3%)经历了房颤发作(其中15人在入组时有房颤病史，剩余超过一半的患者为新发房颤)。
图1：来自2024ESC MAVA-LTE研究的口头报告---治疗中出现的不良事件
今年7月发表的一篇真实世界研究中5，纳入33名接受mavacamten治疗超过12周的oHCM(梗阻性肥厚型心肌病)患者，无房颤病史患者中有8%出现了新发房颤，既往有房颤病史的患者有78%使用mavacamten后经历了至少一次有症状的房颤发作；
今年10月发表的一篇研究中6，共纳入了63例接受mavacamten治疗超过12周的oHCM患者，在无房颤病史的患者中有15%在使用mavacamten后出现了新发房颤，中位发生时间为26周，在既往有房颤病史的患者中(平均有10个月未出现房颤)有76%在使用mavacamten后经历了至少一次症状性房颤发作，中位发生时间为15周；在经历房颤的20名患者中，12名（60%）曾因房颤住院，6名（30%）患者在电复律后早期复发房颤，6名（30%）接受了新的抗心律失常药物治疗，3名（15%）进行了房颤射频消融术，1名（5%）因难以控制的房颤需要进行房室结消融。
图2 不良事件与ROR信号强度
今年8月发布了mavacamten的真实世界药物警戒报告7，该报告分析了从2022年1月1日至2023年9月30日的FAERS(FDA不良事件报告系统)数据库中1004例mavacamten相关不良事件中，房颤被列为mavacamten的一个重要且显著的不良反应，ROR值为16.63，提示临床医生在使用mavacamten时应密切监测患者的心电图和射血分数变化。
注：ROR(Reporting Odds Ratio)，是一种常用的药物警戒信号检测工具，用于识别和确认药物与不良反应之间的潜在关联；值越大，表示药物与不良反应之间的关联越强。通常，ROR值大于1表示药物可能与不良反应相关。
可能机制---负性肌力作用也影响了左房？
1. 左心房功能改变
在一项前瞻性研究中8，15例患者接受mavacamten 5 mg每日一次的治疗，在基线和治疗30天后获取临床和影像学数据，结果显示mavacamten使用后左心房(LA)功能发生下降，表现为左心房泵血功能的降低（LA泵应变下降了33%），这种功能下降可能是由于mavacamten直接对左心房心肌产生负性肌力效应；左心房舒张末期容积不变的情况下，由于左心房排空减少而导致左心房射血力下降了27%；左心房贮存应变（LARS）在治疗后下降了20%，并且没有观察到左心房贮存应变与左心室纵向应变之间的显著相关性，这表明左心房功能的改变并非完全由左心室功能变化所驱动。这表明mavacamten药物对LA的收缩功能产生了直接的负性肌力效应。
图3 使用mavacamten前后对左心房功能的影响
2. 其他因素
Mavacamten的治疗窗相对较窄，在注册研究中，除心超外，不得已还需要采用血药浓度监测来指导剂量的滴定，而在真实世界中仅采用心超的监测，且患者个体差异较大，合并用药也相对复杂，这对剂量的调整产生了较大挑战，仅一个剂量的增加可能就极大的增强了其负性肌力效应，进而影响房颤的发生。
临床启示---谨慎使用、严密监测
1. 患者筛选：
在开始玛伐凯泰治疗前，应对患者进行全面评估，特别是对于那些已知存在房颤风险因素的患者(如高血压、糖尿病等)，或者是合并用药较多的患者，应首先权衡患者获益与风险，更加谨慎地使用玛伐凯泰，并密切关注其房颤的发生情况。
2. 监测与管理：
对于接受mavacamten治疗的患者，应密切监测患者的心电图和射血分数变化，特别是对于那些基线射血分数较低的患者，定期监测房颤的发生；尤其是在治疗初期和调整剂量时，应加强心律监测，以便及时识别和处理任何房颤事件，如增加监测频率；一旦出现房颤，采取积极的房颤管理措施并停止用药，如药物治疗、电复律或射频消融等；最后，需向患者充分告知和解释mavacamten的潜在风险和监测要求，确保患者了解何时需要就医。
玛伐凯泰作为第一代探索性的CMI为oHCM患者带来了一定的希望，但也引发了关于房颤和心衰风险的关注。通过对潜在机制的理解和加强患者筛选与监测，或许可以更好地管理和减少房颤的风险。未来还需要更多的研究来确定最有效的房颤预防和管理策略。
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