OPTIMAS是一项多中心、平行组的4期随机对照试验，采用开放标签干预、盲法终点评估以及分层非劣效性-优效性设计，旨在比较房颤合并急性缺血性卒中患者早期启动DOAC（即中风发作后4天内）和延迟启动（即中风发作后7-14天）的策略。该试验在英国的100家医院进行。

纳入标准：（1）成年患者（年龄≥18岁）；（2）通过心电图或医疗记录确认患有房颤；（3）临床诊断为急性缺血性卒中，且症状持续超过24小时，并进行了至少一种脑成像检查（如CT或MRI）以排除颅内出血；（4）符合使用DOAC进行抗凝治疗的条件。

入选者由经过适当培训的本地研究团队以1:1的比例招募和随机分配，分别接受早期（即中风发作后4天内或症状首次出现时）或延迟（即中风发作后7-14天）使用DOAC治疗。随机分配使用独立在线随机化服务，采用随机排列区块和变化的区块长度，并按随机化时的NIHSS评分（0-4、5-10、11-15、16-21或>21）进行分层。参与者和治疗医生均未被告知治疗分配情况。

主要结局是复发性缺血性卒中、症状性颅内出血（包括急性梗塞的出血性转化）、无法分类的卒中综合征（即临床诊断为卒中综合征但因临床原因（如终末期预后）未进行神经影像学检查的患者）以及在改良意向治疗人群中随机分组后90天内全身性动脉栓塞的发生率的复合结局。次要疗效结局包括90天内主要结局各组分的发生率，以及90天内的全因死亡率和心血管死亡率等。安全性结局包括症状性颅内出血及其解剖亚型、重大颅外出血、临床相关的非重大颅外出血，以及90天内的所有重大出血。预设的次要分析包括按卒中严重程度、再灌注治疗和既往抗凝治疗进行的亚组分析。研究者采用gatekeeper策略，首先检验2个百分点的非劣效性边界，随后检验优效性。

2019年7月5日至2024年1月31日期间，共有3648名患者被随机分配至早期或延迟DOAC治疗组。排除27名不符合资格标准或撤回了同意书的入选者后，最终在修改后的意向治疗分析中纳入3621名患者（早期组1814名，延迟组1807名；1981名男性和1640名女性）。早期DOAC治疗组中，59名（3.3%）发生主要结局，延迟DOAC治疗组中同样有59名（3.3%）发生主要结局（调整风险差异[RD] 0.000，95% CI：-0.011~0.012）。调整后的RD的95% CI上限低于2个百分点的非劣效性边界（非劣效性p =0.0003），未发现优效性（优效性p =0.96）。早期DOAC启动组中，有11名（0.6%）入选者出现症状性颅内出血，而延迟DOAC启动组中有12名（0.7%）参与者出现此情况（调整后的RD 0.001，-0.004至0.006；p=0.78）。

在房颤相关的缺血性卒中后4天内早期启动DOAC治疗，其复合结局（90天内缺血性卒中、颅内出血、无法分类的卒中或全身性栓塞）并不劣于延迟启动。该研究结果不支持目前普遍采用且得到指南支持的方法，即在房颤相关的缺血性卒中后延迟启动 DOAC 治疗。

图1. 试验概况。

图2. 90天内复发性缺血性卒中、症状性颅内出血、无法分类的卒中或全身性栓塞的主要复合结局的时间-事件曲线。

图3. 按临床相关亚组分类的主要结局的森林图。

表1.随机分组的受试者特征（按治疗组划分）

表2. 在修改后的意向治疗人群中，随访期间首次出现的结局事件

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