心房颤动(AF)简称房颤，是一种常见的持续性心律失常。房颤与多种不良结局的风险增加有关，如卒中风险增加2.4倍，认知障碍或痴呆风险增加1.5倍，心肌梗死风险增加1.5倍，死亡风险增加1.5~2.0倍等[1]。衰弱的特点是多病共存状态，衰弱前和衰弱状态在心血管疾病和心律失常患者中越来越常见。
近年来，房颤及房颤合并衰弱治疗药物的选择有不少新的治疗理念。本文仅对房颤及房颤合并衰弱相关治疗药物的选择进行总结，以供临床参考。
一、房颤的抗心律失常药物治疗
抗心律失常药物（AAD）在转复窦律、改善症状等方面作用确切，是国内外房颤指南推荐治疗的一线手段。因AAD有致心律失常的不良反应以及心房和心室肌细胞之间电生理特征存在差异，目前研究主要关注对治疗房颤特异性药物的探索。
1.多通道性离子通道阻滞剂
多通道性离子通道阻滞剂可成功治疗房颤。与单通道阻滞剂相比，同时阻断多种特定的内向和外向电流可以更有效抑制心房细胞电重构进展，减少房颤发生。
（1）胺碘酮
本药广泛作用于心脏Na+、K+、Ca2+通道以及α和β肾上腺素受体，显示出4类 Vaughan-Williams抗心律失常药物作用[2]，其独特的电生理效应组合具有较高抗心律失常作用和较低致心律失常潜力。但是，胺碘酮的极端亲脂性和碘结构有明显心脏外毒性，其中甲状腺功能障碍和肺纤维化等不良反应限制其在临床广泛应用[3]。
（2）决奈达隆
本药化学结构与胺碘酮类似，但不含碘，其不仅具有4类Vaughan-Williams抗心律失常药物作用，而且抑制了房颤相关的炎症反应及氧化应激反应等，可有效防止心肌纤维化[4]。与胺碘酮相比，决奈达隆亲脂性低，半衰期短，且心脏外毒性低。因此决奈达隆具有良好抗心律失常作用以及较少不良反应，其作为新型抗心律失常药物在房颤治疗中的比重不断增加，特别在节律控制、室率控制以及住院风险等方面有明显优势。
2.心房选择性离子通道阻滞剂
（1）相关新药进展
AAD最常见的心脏不良反应是室性心律失常。因此，理想治疗策略是开发“心房选择性”AAD，避免室性心律失常。心房选择性离子通道阻滞剂通过阻断心房肌细胞单个离子通道，选择性地仅在心房肌细胞中发挥作用，而不作用心室或仅微弱影响几乎可以忽略不计。
目前已知的3种心房特异性离子电流是：超快速延迟整流钾电流（IKur）、乙酰胆碱敏感钾电流（IK，ACh）和组成性活性乙酰胆碱敏感钾电流（IKAChC）电流，可被作为心房选择性离子通道阻滞剂的合适靶点。令人遗憾的是目前针对这些靶点的治疗药物还多处于临床前研究，距离临床应用还有很多工作要做。
只有维纳卡兰研究进展较快。维纳卡兰可特异性阻断心房IKur、Na+峰值电流（INa）和Ito通道，通过抑制心房复极过程，延长心房有效不应期ERP[5]，因其高度选择性，对心室肌复极过程影响极小，所致室性心律失常风险相对较低。
Camm等[6]Ⅲ期临床试验表明，与胺碘酮相比，维纳卡兰对新发房颤转复效果更好，说明其在房颤转律方面的有效性和安全性。2010年欧洲联盟批准维纳卡兰用于临床实践，但美国未予批准[7]，也未在中国上市。
（2）老药的合理应用
近年来，已开发临床研究的AAD共同特征是阻断离子通道电流传导，抑制心房电重构，从而治疗或预防房颤产生和进展。作用于非离子通道的AAD影响心房结构重构的研究报道较少。仅发现血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和他汀类药物可以减少房颤的发生，降低房颤复发风险[8-9]，而针对性改善心房结构重构的AAD研究仍较少。
因此，只能通过更大规模的前瞻性试验来探索AAD改善心房结构重构的研究。
二、房颤合并衰弱治疗药物的选择
衰弱定义[10]为多个生理系统功能丧失，导致更容易受到不良压力和健康事件的影响，是一个有多种病因和加重因素的综合征，其特征是力量、耐力下降和生理功能下降，增加了个体残疾、多病及死亡的可能性。目前衰弱合并房颤的患病率为48%〜75%[11]，而房颤合并衰弱的发病率报道不一，范围为4.4% -75.4%不等[12]，这可能与研究地区、种族及衰弱的评估工具不同有关。
1.口服抗凝方案的选择
多数研究表明[13-14]，衰弱会降低AF患者的口服抗凝药(OAC)使用率。通过对6项研究进行荟萃分析的结果提示[15]，影响衰弱合并房颤患者开具OAC处方的因素主要包括血栓栓塞与出血风险、衰弱状态、管理环境、医生的专业知识及病历的完整性。衰弱本身不应该成为房颤患者停止使用OAC的理由，对于衰弱患者而言，OAC的获益超过了绝对出血风险[16]。
一项前瞻性研究表明[17]，住院的老年衰弱合并房颤患者，不使用OAC组的缺血性卒中或 出血的综合结局发生率较使用OAC组显著升高。因此，对于房颤合并衰弱患者使用OAC应当进行更详细的基线风险评估及更频繁的临床随访。
目前研究认为[18]，新型口服抗凝药(NOACs)可能比维生素K拮抗剂更适合衰弱患者，与华法林相比，直接口服抗凝药(DOACs，如阿哌沙班、达比加群、利伐沙班)的颅内出血风险明显降低[19]。在衰弱合并房颤患者中，阿哌沙班相较于利伐沙班、达比加群、华法林而言，脑卒中、全身性栓塞、大出血及死亡的复合结局风险更低[20]，且其出血风险也相对较低。
然而，若患者已经开始使用华法林，则应继续使用而非无理由改用DOACs。最近一项多中心随机对照试验FRAIL-AF研究发现[21]，使用华法林的房颤合并衰弱患者被随机分为继续使用华法林和改用DOACs组，结果2组的血栓栓塞发生率同样较低，但改用DOACs组12个月内出现严重或临床相关非重大出血并发症的可能性更高，对于不适合标准剂量者可以考虑使用低剂量OAC，如日本一项研究发现[22]，每日1次15mg的艾多沙班在预防脑卒中、全身性栓塞方面依旧优于安慰剂组。
因此，对于房颤合并衰弱患者应尽可能执行抗凝方案，推荐使用NOACs，其中阿哌沙班的安全性似乎更高，可根据实际情况调整用量。
2.心室率与节律的药物控制
房颤治疗通常包括心率控制，即将心室率降低至正常生理水平，避免AAD的潜在毒性，电复律、射频消融带来的不适及房颤的复发；节律控制，指恢复和长期维持窦性心律。由于心肺储备有限，快速心室率带来的头晕、体力不耐受、晕厥及血流动力学受损等症状对衰弱患者的影响可能更严重，然而衰弱是否对2种治疗方案有所影响目前仍未可知。
一项针对≥65岁房颤患者的前瞻性研究发现[23]，52.6%的患者接受了心率控制药物，11.8%的患者接受了节律控制药物，13.5%的患者同时接受了2种药物，22.1%的患者未服用任何药物，4组间衰弱状态没有差异。对86926例老年房颤患者(平均年龄75岁)进行的5项观察性研究的荟萃分析显示[24]，心率控制与节律控制之间的全因死亡率没有显著差异。
目前心率控制药物主要包括3类：非二氢毗碇类钙通道阻滞剂(NDHP-CCB)、β受体阻滞剂及地高辛。而NDHP-CCB和β受体阻滞剂可能会引起低血压，导致衰弱者跌倒或其他合并症。地高辛在房颤中的作用始终存在争议，如一项针对不同年龄房颤患者的荟萃分析表明[25]，地高辛与死亡率的增高显著相关，但其仍为2023年美国AF指南所推荐[26]。
三、小结
房颤合并衰弱患者可能具有更高的出血和血栓风险，临床需针对此类患者进行详细评估。房颤无论是否合并衰弱，脑卒中高危患者均应行抗凝治疗，故应对使用抗凝药物的衰弱患者进行频繁且定期的随访，监测效果并重新评估风险。大多数衰弱患者首选治疗方案可能为药物控制心率，不过还需考虑每种方案的潜在风险及患者意愿，谨慎评估衰弱，制定房颤患者个体化治疗方案。
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