骨质疏松症已成为一个日益严重的公共卫生问题。曾经被认为是衰老的必然结果，现在发现完全可以预防和治疗。现对骨质疏松症传统治疗及最新药物进行梳理，以期为骨质疏松症的防治提供借鉴和帮助。

一

现有治疗药物概述

过去30年，骨质疏松症的发病机制和有关疾病药物的研究有了显著的发展。表1列出了现有预防或治疗骨质疏松症的药物及其发现途径。

表1 骨质疏松症防治药物及其药物发现途径

1、雌激素

骨质疏松症的高发人群除老年人群，还有绝经后妇女，这主要是因为妇女绝经后其机体内的雌激素分泌往往会出现减少，导致机体内钙离子大量丢失。雌激素类药物适用于绝经妇女骨质疏松症的预防，其应用至今已有70多年历史，公认雌激素对骨具有保护作用。

雌激素替代疗法经历了只给予雌激素，联合使用孕激素和组织特异性雌激素替代疗法应用三个发展阶段。采用雌激素治疗骨质疏松症，可与骨组织中的雌激素受体有效结合，促使骨细胞增多，但长期采用雌激素治疗，容易诱发乳腺癌、心脑血管疾病。目前正在研究中的雌激素受体调节剂等都是很有前途的。

2、选择性雌激素受体调节剂（SERM）

SERM是一类人工合成的非激素类药物制剂，可以与雌激素受体结合，选择性地作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。雷洛昔芬是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM，它对骨、脂肪代谢和脑组织具有雌激素激活作用，而对乳腺和子宫则具有雌激素拮抗作用。目前尚无证据表明雷洛昔芬能降低非椎体部位的骨折率。药物不良反应包括血管收缩和静脉血栓栓塞 。

3、降钙素

降钙素可特异性抑制破骨细胞的活性，抑制骨吸收。同时，降钙素还能通过中枢特异性受体的作用，降低神经细胞中钙离子的浓度，可降低前列腺素的合成、增加内啡肽的释放，通过抑制疼痛因子和增加镇痛因子双重作用缓解骨质疏松症的疼痛症状。指南不推荐降钙素与双膦酸盐同时使用，仅适合短期止痛。适应证为骨质疏松症伴有骨痛，绝经后骨质疏松症，高钙血症，溶骨性癌转移引起的骨痛等。用法：肌注，每日或隔日50~100IU；鼻内喷雾剂200IU/d。

降钙素使用后容易出现不良反应，如恶心呕吐、腹泻等，对其治疗骨质疏松症的效果将会产生不良影响。降钙素已长期应用于临床，目前口服剂型正在开发。

4、双膦酸盐类药物

双膦酸盐类药物是应用最广泛的的骨质疏松症防治药物，双膦酸盐主要通过：（1）改变骨基质的特性，抑制体内新生成的破骨细胞的生物活性，减少其数量；（2）直接干扰与改变成熟破骨细胞的活性，抑制其破骨功能。从而达到抑制骨吸收的作用。常见的双膦酸盐类药物主要由伊班膦酸钠、利塞膦酸盐、唑来膦酸、阿仑膦酸钠/骨化三醇等。

双磷膦酸盐类药物口服吸收差，仅占给药量的1%~10%，但吸收量的20%~60%进入血液后浓集于骨内，在骨骼内的半衰期很长，停止服用后，其作用仍维持较长时间。宜空腹时服用，同时补钙（1000~1500mg/d）以促进骨基质的矿化，避免因服双膦酸盐类药物导致骨软化症可能。

5、特立帕肽

特立帕肽是一种获得循证医学证据且获得批准使用的甲状旁腺激素片段。主要通过促进成骨细胞的分化和抑制成骨细胞的凋亡而直接刺激骨形成，提高骨转化和重吸收。研究显示，特立帕肽可明显升高腰椎、股骨颈及总体的骨密度，降低椎体和非椎体骨折率，并改善骨微结构。患者对甲状旁腺激素的总体耐受性较好，部分患者可能有头晕和下肢抽搐的不良反应，长期使用有骨肉瘤风险，禁用于Paget's骨病、肿瘤骨转移以及高钙血症的患者。

6、狄诺塞麦

狄诺塞麦是一种具有高度特异性的单克隆抗体，最新的适应证为绝经后骨质疏松症。通过与人类受体激活核因子κB配体（RANKL）特异性结合，阻断其与RANK受体结合通路，从而抑制破骨细胞的活性，抑制骨吸收，增加骨密度，对于预防腰椎骨、非腰椎骨和髋骨骨折都有作用。

狄诺塞麦的不良反应包括湿疹和蜂窝织炎，因RANK作用于免疫细胞，故使用狄诺塞麦前应慎重评估感染的风险。伴有低钙血症的老年患者禁用狄诺塞麦。

7、雷尼酸锶

雷尼酸锶兼有抑制骨吸收和促进骨形成双重作用。其主要作用机制是刺激骨内膜的形成和增加骨小梁。后者的活动不受甲状旁腺素、维生素D的水平影响。雷尼酸锶还能抑制体外破骨细胞的分化和活性，诱导其凋亡，可刺激成骨细胞DNA复制和骨胶原蛋白的合成。

雷尼酸锶可能增加心血管疾病的罹患风险。欧洲药品管理局不推荐以下患者使用雷尼酸锶：有缺血性冠心病病史（包括心绞痛或心肌梗死者）、外周动脉闭塞性疾病（如下肢大血管闭塞）、脑血管疾病（包括影响脑血流灌注的疾病）以及未得到理想控制的高血压患者。

二

新药概况

1、甲状旁腺激素相关蛋白   

Abaloparatide是一种新型合成肽，是甲状旁腺激素受体（PTH1受体）的一种选择性激活剂，具有促进骨骼形成的作用。由于其具有良好的成骨活性，因此被推进临床开发，用于伴有骨折高风险的绝经后女性骨质疏松症的治疗。在ACTIVE临床试验（18个月的数据）与ACTIVExtend临床试验（前6个月的数据）中，abaloparatide的疗效得到了确认。研究人员发现，与安慰剂相比，abaloparatide能降低新发椎体骨折的风险达86%，非椎体骨折的风险也能降低43%。此外，新发椎体骨折与非椎体骨折的绝对风险也分别降低了3.6%与2.0%。

2、骨硬化素抑制剂 

骨硬化素是成骨细胞分泌的糖蛋白类，通过抑制骨内WNT信号系统，使成骨活性下降、破骨活性升高；而骨硬化素抑制剂，则通过抑制骨硬化素，达到相反的生物效应。针对抗骨硬化素单克隆抗体Blosozumab的II期研究显示，Blosozumab治疗期间所有部位的BDM均增加；中止治疗期间BDM降低，但是对于2个高剂量组而言仍然显著大于安慰剂组，与全髋关节和腰椎相比，股骨颈BDM的降低较不显著。 

三

总结

目前，抗骨质疏松药物的种类越来越多，抗骨质疏松药物治疗日趋靶向化，新药研发从细胞活性水平深入至信号传导通路水平，以提高药物效能，而临床上从单一用药推进至序贯和联合用药，或两者组合的给药策略，以便患者获得最长的骨保护期，并减少长期使用单一药物的严重不良事件。

参考文献：略。

说明

本文来源： Orthopedist