NAFLD增加CVD风险可能有多种潜在机制（图1）。Francque等总结了这些机制及其潜在的临床影响。

动脉粥样硬化形成的早期阶段之一是内皮功能障碍。在NAFLD患者中，通常会观察到不对称二甲基精氨酸（一种内源性一氧化氮合酶拮抗剂）水平升高。血清同型半胱氨酸水平升高常见于NAFLD，这主要是由于蛋氨酸代谢的改变，破坏了肝脏中同型半胱氨酸的产生和分解代谢。高同型半胱氨酸血症与肝内血管阻力增加有关，这会损害一氧化氮的形成。此外，高同型半胱氨酸水平会引起氧化应激，从而增强血小板活化。

最后，NAFLD患者的循环炎症标志物（白细胞介素6、高敏C-反应蛋白、白细胞介素1b、肿瘤坏死因子[TNF] –a、趋化因子[CC基序]配体3、可溶性细胞内粘附分子1和巨噬细胞表型1/2 比值[M1/M2]）常升高。

肥胖在M1/M2 Kupffer细胞失衡和促炎细胞因子的分泌中起直接作用。

全身炎症加重内皮功能障碍，改变血管张力，并促进血管斑块形成。

一项对NAFLD患者的临床研究结果支持了这些机制，该研究发现，与年龄和性别匹配的对照受试者相比，血流介导的血管舒张功能明显降低（尽管未进行BMI匹配）。

肝脏通过脂肪生成、脂质分解以及血清脂蛋白的吸收和分泌，在脂质代谢中起着至关重要的作用。NAFLD改变了血清脂质谱，引起甘油三酯（TG）、极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）水平异常升高，以及高密度脂蛋白（HDL）水平异常降低。肥胖、2型糖尿病（DM）和代谢综合征（MetS）患者由于血浆游离脂肪酸水平高和肝脂肪含量高而导致VLDL分泌过多。升高的血清VLDL和LDL浓度与肝小叶炎症有关，与脂肪变性无关。

对脂蛋白亚类的进一步研究表明，非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者的LDL粒径和峰值直径明显减小，LDL浓度升高，LDL-IVb水平升高，HDL2b水平降低，这表明在更严重的NAFLD患者中可能存在更高的CVD风险。这种血清脂蛋白成分改变可能会增加CVD的风险。

NAFLD与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素抵抗是CVD的危险因素。

肥胖和过量的游离脂肪酸不仅会导致肌肉胰岛素抵抗，还会诱发肝脏胰岛素抵抗，降低胰岛素清除率。在一项前瞻性研究中，Ma等证明CT定义的肝脏脂肪与2型DM的发病几率增加相关（OR：1.43；95%CI：1.09-1.88）。Fraser等的荟萃分析表明，超声诊断的NAFLD与DM发病的相对风险为2.52（95%CI：1.07-5.96）。对296,439名受试者进行的荟萃分析，也观察到了类似的结果，NAFLD组的DM风险比无NAFLD组高2倍（HR：2.22；95%CI：1.84-2.60；I2=79.2%），晚期纤维化评分更高（HR：4.27；95%CI：3.54-5.94）。

丙氨酸氨基转移酶（ALT）和谷氨酰转肽酶（GGT）水平升高也是胰岛素抵抗和2型DM的预测因子。记录的ALT或GGT升高1 U与DM的HR分别为1.83（95%CI：1.57-2.14）和1.92（95%CI：1.66-2.21）。然而，在肝酶正常的DM患者中，NAFLD或NASH的患病率> 50%。

NAFLD与肝脏胰岛素抵抗相关的机制被认为是由于肝二酰基甘油增加，从而激活蛋白激酶C，导致胰岛素信号传导减少。肝脏中的脂肪酸积累，主要来自脂肪组织的脂解，也导致抑制内源性肝脏葡萄糖生成受到抑制，进一步刺激胰岛素抵抗。特别是饱和脂肪酸会产生肝内氧化应激，进一步损害肝脏胰岛素信号传导。

重要的是，NAFLD与CVD之间的关系似乎独立于DM所带来的风险之外，因为DM合并NAFLD患者的CVD患病率比无NAFLD的DN患者更高（OR：1.6；95%CI：1.2-1.8）。这种与NAFLD和CVD的关联，与多种心脏代谢风险因素（包括DM）无关，已得到多个基于人群的大型队列研究支持。丹麦国家死亡登记研究显示，患有NAFLD的DM患者和非DM患者的死亡率相似。然而，其他研究，包括一项纳入4,412名门诊患者中的研究，显示脂肪变性是心血管事件的危险因素，尽管在经过多因素Logistic回归分析后，控制DM和体重指数后并不是这样。

目前，正如数据所证明的那样，由于DM患者NAFLD的患病率接近70%~75%，因此很难区分NAFLD与CVD是否存在明显的独立性。

影响NAFLD动脉粥样硬化形成和斑块不稳定性的其他因素已被确认。在NAFLD纤维化之前的早期阶段，中心区动脉和微血管发育，表明血管生成活跃。在NAFLD患者中，已经证实血管内皮生长因子（VEGF）的血清水平升高，VEGF和VEGF受体-2的肝脏表达增强。然而，另一项研究显示，与对照组相比，血清VEGF水平没有差异。虽然VEGF与动脉粥样硬化形成和斑块不稳定之间的理论联系可能与CVD有关，但临床意义仍然有限。由于促血栓形成因子的增加，NAFLD患者的动脉粥样硬化风险也会增加。最后，肠道菌群失调时，胆汁酸、三甲胺和短链脂肪酸的分泌，也会导致NAFLD和CVD。

与NAFLD和CVD相关的遗传因素的作用尚未确定，但已有大量文献发表。通过对NAFLD的全基因组关联研究，发现了两种基因错义突变：含Patatin样磷脂酶域蛋白3（PNPLA3）和跨膜6超家族成员2。

PNPLA3调节脂滴的形态和生理，似乎与TG代谢有关。这种突变的携带者已被证实动脉粥样硬化风险增加，但矛盾的是血清TG水平降低。在丹麦一项对普通人群的队列研究中，使用孟德尔随机化试验对编码PNPLA3的基因的一个遗传变异进行了测试，未发现遗传性高肝脏脂肪含量与缺血性心脏病风险增加有因果关系（OR：0.95；95%CI：0.86-1.04；p = 0.46）。

跨膜6超家族成员2是已经被研究过的另一种具有遗传变异的蛋白质，通过VLDL排泄调节肝脏中TG和胆固醇的分泌。这种突变的携带者因肝脏中TG和脂质滞留增加而存在NAFLD风险，但可能会经历某种程度的心脏保护，随后血清TG、LDL胆固醇和总胆固醇水平降低。

NAFLD早期发生的结构改变可能对心脏左心室重塑、心肌质量增加和舒张功能障碍产生影响。由于肝窦形态改变、肝窦血流减少和肝内阻力增加，门静脉压力增加，随着纤维化程度增加而加重。NAFLD导致体表面积增加，进一步增加左心室充盈压、心输出量和容量超负荷。

1. 心血管事件

NAFLD是否是心血管死亡和其他心血管事件的独立危险因素已被研究，但仍存在争议。许多队列研究表明，NAFLD患者的心血管死亡增加，尽管其他研究未显示两者之间的相关性。在对11项前瞻性研究的系统回顾和荟萃分析中，Fraser等发现血清GGT水平升高是男性和女性心血管事件的独立预测因子。然而，GGT水平是NAFLD一个较差的替代标志物。现在的问题仍是NAFLD是否与心血管死亡率和发病率独立相关。

三项荟萃分析已经被用来评估这种关联。Targher等对来自16项观察性、前瞻性和回顾性研究的34,043人进行了荟萃分析，这些研究的主要终点为CVD事件（死亡、心肌梗死、卒中或冠状动脉血运重建）。在一项研究中，NAFLD是通过影像学或组织学诊断的。与没有NAFLD的患者相比，NAFLD患者发生致死性和/或非致死性CVD事件的风险更高（OR：1.64；95%CI：1.26-2.13）。然而，当分析仅限于以CVD死亡为主要终点的研究时，NAFLD与致死性CVD事件之间的关联在统计学上并不显著。在6项研究中，“严重”NAFLD患者更有可能发生致死性和非致死性CVD事件（OR：2.58；95%CI：1.78-3.75）。严重NAFLD的定义为影像学表现为肝脏脂肪变性，血清GGT水平升高，NAFLD纤维化评分高，正电子发射断层扫描中肝脏摄取FDG高，或肝脏组织学纤维化程度增加。

Haddad等对6项研究的25,837名患者进行了荟萃分析。他们发现，NAFLD患者（通过超声诊断）发生临床CVD事件的风险显著高于无NAFLD的患者（RR：1.77；95%CI：1.26-2.48）。 CVD事件定义为心肌梗死、心绞痛、卒中、短暂性脑缺血发作、CVD死亡、冠状动脉或外周血运重建、症状性外周血管疾病、临床驱动血管造影显示心外膜冠状动脉狭窄> 50%，或复合终点。

Wu等对来自34项研究的近165,000名受试者进行了大型荟萃分析。NAFLD由超声、CT、组织学或肝酶确定。在这项研究中，NAFLD与CVD患病率（OR：1.81；95%CI：1.23-2.66）和CVD事件（HR：1.37；95%CI：1.10-1.72）风险增加相关。疾病的严重程度确实与事件增加有关，因为NASH与CVD事件风险增加有关（HR：2.97；95%CI：1.03-8.52）。然而，荟萃分析未显示与NAFLD和NASH的总体死亡率或CVD死亡率有任何显著相关性。重要的是，NAFLD与非NAFLD人群的其他不良心血管危险因素相关，即CVD、高血压（合并OR：1.24；95%CI：1.14-1.36）和动脉粥样硬化（合并OR：1.32；95%CI：1.07-1.62）。

这些研究表明，NAFLD与CVD事件增加有关，特别是对于那些严重NAFLD或NASH的患者。与总体死亡率或CVD死亡率的关联不太明显，特别是考虑到在荟萃分析中使用了不一致的研究。总的来说，这些荟萃分析必须谨慎地加以解释，因为它们具有变异性，特别是荟萃分析包含的研究中的诊断方式和异质性方面。此外，这些荟萃分析是基于观察性研究，可能存在混杂因素。最后，许多荟萃分析在亚组分析中的研究有限，这可能导致这些分析的统计能力较弱。为了进一步阐明CVD和NAFLD之间的关系，还需要进一步的研究。

2. 动脉粥样硬化疾病

动脉粥样硬化是导致冠状动脉疾病（CAD）的主要原因，与脂肪肝有关，最近有许多研究量化了这种关系。颈动脉内膜中层厚度（CIMT）和冠状动脉钙化（CAC）是动脉粥样硬化的两个主要研究指标。研究表明，NAFLD与CIMT和CAC增加独立相关。与无脂肪变性的患者相比，NAFLD患者血流介导的血管舒张功能受损，CIMT增加，颈动脉粥样硬化斑块增多，与代谢综合征特征无关。

一项对7项研究3,497名受试者的荟萃分析探讨了NAFLD与CIMT之间的关系。不仅发现了一个重要的独立关联，而且注意到NAFLD患者的CIMT增加了13%。另外一项荟萃分析评估了16项研究中16,433名NAFLD患者（和41,717名对照者）的CAC，结果显示NAFLD与CAC评分> 0和CAC评分> 100显著相关。一项更大的荟萃分析纳入了85395名受试者，其中29493名有NAFLD，也显示出与无NAFLD的个体相比，NAFLD患者的亚临床动脉粥样硬化风险增加（OR：1.60；95%CI：1.45-1.78）；亚组分析显示，CIMT（OR：1.74；95%CI：1.47-2.06）、动脉僵硬度（OR：1.56；95%CI：1.24-1.96）、CAC（OR：1.40；95%CI：1.22-1.60），以及通过血流介导的血管舒张功能测量的内皮功能障碍（OR：3.73；95%CI：0.99-14.09）增加。重要的是，对8,020名无颈动脉粥样硬化的成年男性的进行了8年以上的纵向研究，发现颈动脉粥样硬化在NAFLD消退者与持续性NAFLD者的HR为0.82（95%CI：0.69-0.96；p = 0.013），这说明代谢因素可能是持续性NAFLD的潜在机制。

除亚临床动脉粥样硬化外，NAFLD患者发生临床显著动脉粥样硬化的风险也增加，需要经皮冠状动脉介入治疗。在一项随机接受冠状动脉CT血管造影的研究中，高危斑块特征（正性重构、餐巾环征、点状钙化、CT衰减<30 HU）在NAFLD患者中比在无NAFLD的患者中更常见（59.3% vs. 19.0%；p <0.001）。在调整冠状动脉粥样硬化的范围和严重程度以及传统危险因素后，NAFLD与高危斑块之间的关联（OR：2.13；95%CI：1.18-3.85）仍然存在。

虽然NAFLD患者患CAD的风险增加，但如果他们发生了急性冠状动脉综合征，预后可能更差。在一项对360例ST段抬高型心肌梗死患者的研究中，脂肪肝严重程度较高患者的住院时间和3年死亡率更高。在另一项研究中，186名非DM患者因ST段抬高型心肌梗死接受了经皮冠状动脉介入治疗，严重脂肪肝患者更可能无心肌灌注（按心肌呈色分级），没有ST段回落，以及更高的院内主要心脏事件发生率。

3. 心肌病的风险

NAFLD患者的心脏结构也发生了改变。在2项研究中，发现NAFLD患者的左心室壁厚度和心肌质量显著增加。Vanwagner等研究了2,713名受试者的综合超声心动图，发现NAFLD患者的舒张早期舒张速度较低（10.8±2.6 cm/s vs. 11.9 2.8 cm/s），左室充盈压较高（E/e'比值：7.7±2.6 vs. 7.0±2.3），心室整体纵向应变较无NAFLD者（14.2±2.4% vs. 15.2±2.4%）更差。

NAFLD也被证明与瓣膜性心脏病，特别是主动脉瓣硬化（AVS）和二尖瓣环钙化（MAC）独立相关。在一项针对SHIP研究的2,212名受试者的大型横断面研究中，有肝脏脂肪变性的人患AVS的几率比没有脂肪变性的人高33%（调整混杂因素后）。最近一项针对180例2型DM患者的研究显示，NAFLD与AVS风险增加密切相关（调整OR：3.04；95%CI：1.3-7.3）。最后，对247例2型DM患者进行了一项的类似横断面研究，同时检查了AVS和MAC，发现NAFLD与瓣膜钙化显著相关（调整OR：2.70；95%CI：1.23-7.38）。

NAFLD患者的心外膜脂肪分布也发生了变化。心外膜脂肪组织（EAT）不仅与NAFLD独立相关，而且脂肪变性程度随EAT厚度的增加而增加。此外，NAFLD和EAT较厚（>3.18 mm）者冠状动脉钙化的风险增加（CAC评分> 0）。

4. 心律失常

越来越多的证据表明，NAFLD患者发生心律失常的风险增加，特别是房颤、QTc延长和室性心律失常。考虑到有多种共同的风险因素，NAFLD与心律失常的关联可能并不意外。Framingham心脏研究的一项研究表明，3,744名ALT或天冬氨酸转氨酶水平升高的受试者，在10年随访时发生房颤的独立风险增加。

许多研究更密切地评估了NAFLD和房颤的关系。Targher等发表了2项关于2型DM患者的研究，这些患者NAFLD与房颤发生独立相关（调整OR：5.88；95%CI：2.72-12.7和6.38；95%CI：1.7-24.2）。同样，Käräjämäki等对958名高血压患者进行了前瞻性队列研究，结果显示NAFLD与房颤独立相关（调整OR：1.88；95%CI：1.03-3.45）。

然而，在Framingham心脏研究受试者的一项社区纵向研究中，与对照组相比，NAFLD与房颤患病率（4% vs. 3%）或发病率（8.7例/1,000人年 vs. 7.8例/1,000人年）增加无显著相关性。

Hung等研究了一般人群中NAFLD患者是否伴有QTc延长。他们发现，即使调整风险因素和合并症，NAFLD严重程度的增加也与QTc延长的风险增加有关。

最近一项针对330例接受24小时门诊Holter监测的2型DM患者的横断面研究显示，NAFLD患者的非持续性室速患病率、> 30次/h的室性早搏或两者均有显著高于无NAFLD患者。这种关联与年龄、性别、BMI、吸烟、高血压、缺血性心脏病、心脏瓣膜病、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、血清GGT水平、药物使用和左心室射血分数无关。

总之，这些研究为NAFLD与心律失常之间的关联提供了重要证据，尽管具体机制尚不清楚。 

1. 一级预防

NAFLD的一级预防与CVD预防是重合的。生活方式改变，包括减肥、改善饮食习惯和增加体力活动是预防的重要组成部分（图2）。美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC/AHA）就生活方式管理提出了具体建议，以降低CVD的风险。

健康的饮食模式应该以蔬菜、水果和全谷物为主，还应包括低脂奶制品、鱼、豆类、非热带植物油和坚果。钠盐、甜食、含糖饮料和红肉应加以限制。体力活动应包括每周至少2.5小时的中等强度运动或75分钟的剧烈运动。实现和保持最佳体重非常重要。在进行不同程度体力活动的受试者中研究了NAFLD的患病率。结果显示，NAFLD患病率随体力活动增加而降低（低活动组为45%，中等活动组为38%，高活动组为30%）。

一级预防的一个重要组成部分是心血管风险评估。Framingham风险评分（FRS）是在一般人群和NAFLD患者中有效的CV风险测量方法。而且，肝纤维化程度似乎在心血管风险中起着重要作用。FRS与NAFLD纤维化评分测量的纤维化程度相关，根据FRS计算，纤维化评分越高，CVD风险越高。这与Wu等在荟萃分析中观察到的数据一致，有NASH的个体患CVD的风险较高。对于无DM的NAFLD患者，临床医师应常规纳入FRS，对患者进行危险分层，并指导危险因素的治疗。

2. 二级预防

生活方式改变仍是治疗NAFLD的一个重要方面。在一项前瞻性研究中，293例NASH患者改变了生活方式（低脂肪低热量饮食[750 kcal/天，低于每日能量需求]和每周步行200分钟），为期52周。受试者的平均体重下降4.6±3.2 kg。分别在25%和19%的受试者中实现了脂肪性肝炎的消退和纤维化的消退。脂肪性肝炎消退和纤维化消退的患者比例，随着体重减轻量的增加而增加，特别是体重减轻≥10%的患者。体重减轻程度与NASH参数的逆转独立相关。

尽管美国肝病研究学会（AASLD）指出，没有足够的证据可以对NAFLD患者的非重度酒精消费提出建议，但有证据表明，即使少量酒精对NAFLD患者也有害。适量饮酒也与基于肝脏活检的脂肪变性改善较少相关。NAFLD患者少量饮酒的风险可能超过众所周知的心血管获益。

他汀类药物在降低CVD风险方面的显著获益是公认的，但对肌肉症状的不良反应和转氨酶升高的担忧是导致NAFLD患者使用不足的一个因素。尽管目前认为他汀类药物在肝毒性中的作用非常罕见，但在肝病患者中使用仍然不足。用他汀类药物治疗3~4个月后发生严重肝损伤的病例已有报道，但很少见（每10万人中有1.2例），服用他汀类药物患者肝功能衰竭的总体发生率与一般人群并无显著差异。不建议在他汀类药物治疗期间对肝脏生物化学进行常规监测。

阿司匹林对心血管的获益也已得到充分证实。在NAFLD患者中使用阿司匹林的数据有限。NHANES III对11,416名成人的横断面研究发现，常规使用阿司匹林与超声检查发现的NAFLD呈负相关（OR：0.62；95%CI：0.51-0.74）。与他汀类药物类似，阿司匹林被认为通过抑制TNF-α的产生和刺激内皮型一氧化氮合酶和VEGF的表达而有效地对抗NAFLD，从而产生抗氧化活性。尽管有成人Reye综合征的报道，但阿司匹林引起的肝损伤很罕见。

胰岛素抵抗在NAFLD中起重要作用，这就是胰岛素致敏剂作为可能的治疗方法的原因（图2）。二甲双胍改善胰岛素敏感性，减少肝脏糖异生，理论上应改善NAFLD。然而，二甲双胍对NAFLD的临床疗效有限，因为它已被证明可降低肝酶水平，但不能改善肝脏组织学。

已经研究的另一种胰岛素增敏剂是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-激动剂吡格列酮。它对DM患者的疗效已被证实。它已被证明在有大血管病变的2型DM患者中，可降低全因死亡、非致死性心肌梗死和卒中风险；在胰岛素抵抗或DM前期患者中，可减少非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡的复合终点。吡格列酮对胰岛素敏感性的影响似乎也对NAFLD患者有益。在NASH和葡萄糖耐量减低或2型DM患者中，吡格列酮可降低肝脏脂肪含量，增加肝脏胰岛素敏感性，降低血清ALT水平，并改善纤维化、脂肪变性、炎症和气球样坏死。在没有DM的NASH患者中，吡格列酮已被证明可以减少脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变。在对NASH和有或无DM患者的荟萃分析中，吡格列酮与脂肪变性和纤维化改善以及NASH消退有关。虽然需要更有力的验证性临床结果研究，但吡格列酮对NAFLD患者的益处似乎很显著。然而，这种药物的风险，特别是关于充血性心力衰竭、体液潴留和体重增加的风险，是一个潜在的临床问题。

最后，有强有力的证据表明，胰高血糖素样肽（GLP）-1类似物可降低肥胖DM患者的体重，并且可能对NAFLD患者有益。LEAN试验显示，与安慰剂相比，使用长效GLP-1类似物利拉鲁肽的患者的NASH消退率更高（39% vs. 9%）。然而，这种获益并不是独立于体重减轻的。从心血管的角度来看，利拉鲁肽似乎也是有益的。利拉鲁肽已被证明可以改善血糖控制，降低总胆固醇、LDL和TG，降低收缩压，并降低非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心衰入院和心血管死亡的发生率。GLP-1类似物为减少DM和NAFLD患者的脂肪变性以及改善心血管预后提供了希望。

由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统在胰岛素敏感性中起着调节作用，因此血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）对NAFLD的作用已在少量的临床试验中进行了研究。两项试验均证明血清肝酶水平显著降低。在一项小型研究中，Yokohama等发现用氯沙坦（50 mg/d）治疗的NAFLD和高血压患者，肝脏坏死性炎症得到了改善和肝纤维化减少。为了更好地评估ARB对NAFLD患者的影响，仍需要更大、设计良好的随机对照试验。

靶向氧化应激也被认为是一种肝损伤的潜在疗法。在Sanyal等的研究中，与安慰剂相比，维生素E与NASH显著改善相关，但与纤维化改善无关。Said等的荟萃分析也表明脂肪变性、小叶炎症和气球样变有显著改善，但纤维化未见改善。虽然维生素E被认为可能改善NASH，但长期使用这种补充剂对预防主要心血管事件没有显著获益。

减肥手术是治疗肥胖以及NAFLD的一种非常有效的方法。它可以导致肝脏组织学和转氨酶的显著改善，以及NASH的消失和纤维化的减少。减肥手术也被证明可以显著降低或消除CVD危险因素。在对53,53名减肥手术患者进行的73项研究的系统评价中，73%的患者术后DM改善，65%的患者高脂血症改善，63%的患者高血压改善。据推测，这种手术导致这种改善的主要机制是体重减轻。

文献索引：Stahl E P, Dhindsa D S, Lee S K, et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and the Heart: JACC State-of-the-Art Review[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2019, 73(8): 948-963.