学术争鸣：新冠肺炎患者降压，无需停用ACEI！

2020

02.09

06:10:00

作者

施仲伟

最近两天中，网络上出现了几篇有关新型冠状病毒性肺炎（新冠肺炎）患者如何进行血压管理的文章。
那些文章建议，对轻型普通新冠肺炎合并高血压患者，考虑停用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB），改用钙拮抗剂；重症新冠肺炎合并高血压患者，应立即停用ACEI和ARB，改用直接肾素抑制剂阿利吉仑。
这些建议没有科学依据，但给成千上万的高血压患者带来了很大困惑。尤其因为目前处在疫情期间，不少患者误以为那些建议是基于ACEI和ARB的疗效不好或者会增加冠状病毒感染的风险，一些患者甚至因为担心而自行停止了正在服用的降压药物。这种情况对广大高血压患者明显不利，因此，笔者认为有必要澄清几个问题。

1重症患者以老年人居多，与降压治疗无关

本次疫情爆发初期，新型冠状病毒感染的患者以老年人居多；但是随着患者数量的增加，现在的认识已经是人群普遍易感。

当然，根据现有资料，重症及死亡的新冠肺炎患者大多数仍然是有心血管疾病（包括高血压）基础的老年人，这种情况与病毒性呼吸道感染的总体临床谱一致，但没有任何证据提示与服用ACEI、ARB或其他降压药物有关。

也有专家认为，新型冠状病毒感染的发病机制及致病强度与肾素-血管紧张素系统（RAS）的活性有关，老年人的RAS活性较低，因此，被新型冠状病毒攻击后病情往往较重^[^1]。

2新冠肺炎的发病机制

新冠肺炎是由2019年底显露的新型冠状病毒（目前临时称为2019-nCoV）引起。2019-nCoV的基因特征与严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）很相似，目前对冠状病毒理化特性的认识大多来自对SARS-CoV以及中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的研究。

2019-nCoV侵入人体的途径与SARS-CoV相同，即通过病毒表面的刺突蛋白与呼吸道上皮细胞表面的受体血管紧张素转换酶2（ACE2）相互结合，随后进入细胞内，引起一系列病理改变，其中非常重要的一项改变是人体的ACE2表达明显下调，经典的RAS调节途径被激活。

RAS是最主要的人体功能调节系统之一，能通过两条途径来动态调节和自我纠偏，以保持人体各脏器和系统的正常生理功能。以心血管系统为例，经典的RAS调节途径是肾素作用于血管紧张素原生成血管紧张素I（Ang I），Ang I在ACE的作用下生成血管紧张素II（Ang II），Ang II作用于血管紧张素受体1（AT1）而发挥缩血管、升血压、促凋亡和促增殖等作用。

这一经典调节途径可简化为正向的ACE-Ang II轴，其活性过高时会导致心血管损伤。非经典的RAS调节途径也称为负向的ACE2-血管紧张素1-7[Ang （1-7）]轴，是指Ang II在ACE2的作用下生成Ang （1-7），后者通过G-蛋白偶联受体Mas发挥对抗经典调节途径的作用，包括扩张血管、降低血压和抑制凋亡等，可简单理解为提供心血管保护作用。

正常生理情况下，RAS的正向ACE-Ang II轴和负向ACE2-Ang（1-7）轴的活性水平处于动态的平衡状态，从而维持着心血管系统的正常功能。可以看到，ACE2通过把Ang II降解成Ang (1-7），降低了Ang II水平，进而减弱Ang II对AT1的刺激作用。

冠状病毒感染导致ACE2水平下调，使RAS的正向轴和负向轴的调节失衡，Ang II水平相对或绝对升高，过度刺激AT1，结果是肺部毛细血管通透性增加，随之出现肺水肿、严重肺损伤和急性肺衰竭（图1）。

SARS-CoV通过下调ACE2水平激活RAS正向轴调节功能、继而引发急性严重肺损伤的这一机制，已经在多种体外实验和动物模型中得到证实^[2-5]。

上述机制的初步阐明给防控冠状病毒感染提供了新思路。例如，以阻断冠状病毒与ACE2相结合为靶点的ACE2受体抑制剂^[6]和以提升ACE2水平为目标的重组人ACE2制剂^[7]都曾有过报道，但至今还没有开展大型临床试验。

学术争鸣：新冠肺炎患者降压，无需停用ACEI！

图1. 肾素-血管紧张素系统在急性肺衰竭中的作用及SARS-CoV的作用

在酸吸入、肺炎和败血症等情况下，ACE活性增加，Ang II生成增多，后者刺激AT1受体，可导致严重肺损伤和急性肺衰竭；而ACE2通过使Ang II降解成Ang (1-7）发挥负向调节作用，能预防或减轻急性肺衰竭。SARS-CoV感染后下调ACE2水平，取消了ACE2的保护作用，使患者更容易发生急性肺衰竭^[3]。

3新冠肺炎与高血压

新冠肺炎是否会引起高血压或使原有的高血压水平进一步增高，目前没有深入的研究，但不无可能。引起或增高血压的机制包括患者的焦虑紧张、治疗重点转向抗感染后未能坚持服用降压药物等。临床上应针对引起血压升高的原因进行治疗。

需要指出的是，目前的高血压诊断标准，主要适用于非住院的成人人群。住院患者，尤其是老年、急诊和重症患者，一过性血压增高很常见，何种血压水平时需要启动降压治疗并不清楚。故除高血压急症和亚急症外，对于一过性血压轻度增高且无相关症状的住院患者，不需要立即启动或强化降压药物治疗^[8]。

4高血压患者的降压药物选择

目前临床上广泛使用的五大类降压药物（利尿剂、钙拮抗剂、β-受体阻滞剂、ACEI和ARB）都是有效的降压药物，且都有保护心血管系统的循证医学证据，可根据临床情况单独使用或联合使用。

在新冠肺炎患者中，目前还没有比较过这五类药物的相对疗效，也没有哪类药物可能有害的临床研究。因此，服用这些药物能有效控制血压的高血压患者，如果没有发生明显不良反应，应该继续按照原方案坚持长期服药，并切记降压达标是高血压治疗的硬道理。

5疫情期间ACEI和ARB的使用问题

ACEI和ARB都有确切的降压作用，还有保护心脑血管、改善肾脏功能、减轻左室肥厚、防治心力衰竭和预防心房颤动等临床效果。现有研究提示，ACEI如卡托普利或赖诺普利等不影响ACE2的活性，也没有任何证据提示ACEI或ARB会给2019-nCoV感染或新冠肺炎患者带来特殊的损害。有人可能担心咳嗽问题，其实大可不必。

咳嗽是ACEI最主要的不良反应，机制是ACE被抑制后缓激肽水平增高。服用ACEI后如果引起持续或严重咳嗽，当然需要停药；但长期服用ACEI治疗高血压的患者，一般没有令其明显不适的咳嗽问题。咳嗽也是各种呼吸道感染的最常见的症状，长期服用ACEI的患者通常并不需要在呼吸道感染期间停用ACEI。

冠状病毒感染会不会是一种例外，其影响RAS活性，会诱发或加重ACEI相关的咳嗽吗？从机制上看是不会的。因为冠状病毒感染下调ACE2水平，对ACE并无影响；而ACE2水平的高低不会改变缓激肽水平。因此，在这次疫情期间，ACEI和ARB完全可以继续正常使用。

从理论上来说，冠状病毒与ACE2结合后ACE2水平下调，导致RAS的正、负向调节功能失去平衡，Ang II水平及活性异常增高。

因此，抑制肾素-血管紧张素系统的ACEI或ARB，可能是这种情况下比较合适的降压药物。已经有研究提示^[9, 10]，培哚普利和卡托普利等ACEI能改善ACE-Ang II轴和ACE2-Ang (1-7）轴的动态平衡（图2）。

反之，直接肾素抑制剂阿利吉仑在国内极少应用，降压作用不比ACEI或ARB更强，且多项临床试验均为阴性结果，提示其缺乏心血管系统的保护作用。因此，停用ACEI或ARB、改用阿利吉仑实在不是一个好主意！

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图2. 培哚普利对血浆中各种血管紧张素组分的影响

内皮功能异常的ApoE/LDLR^-/-小鼠分成未治疗（斜线柱）、培哚普利（直线柱）和1-甲基烟酰胺（MNA，黑色柱）组，治疗1个月^[9]。与未治疗组相比，培哚普利组的Ang (1-7）浓度显著增高（p<0.001），而Ang II和其他病理性组分（Ang III, Ang IV和Ang A）显著降低（均p<0.001）。

参考文献：
[1] Wevers BA, van der Hoek L. Renin-angiotensin system in human coronavirus pathogenesis. Future Virol, 2010, 5(2):145-161.
[2] Imai Y, Kuba K, Rao S, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature, 2005, 436(7047):112-116.[3] Imai Y, Kuba K, Penninger JM. The discovery of angiotensin-converting enzyme 2 and its role in acute lung injury in mice. Exp Physiol, 2008, 93(5):543-548.[4] Kuba K, Imai Y, Ohto-Nakanishi T, et al. Trilogy of ACE2: a peptidase in the renin-angiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters. Pharmacol Ther, 2010, 128(1):119-128.[5] Qaradakhi T, Gadanec LK, McSweeney KR, et al. The potential actions of angiotensin-converting enzyme II (ACE2) activator diminazene aceturate (DIZE) in various diseases. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2020 Jan 4 [Epub ahead of print][6] Huentelman MJ, Zubcevic J, Hernández Prada JA, et al. Structure-based discovery of a novel angiotensin-converting enzyme 2 inhibitor. Hypertension, 2004, 44(6):903-906.[7] Khan A, Benthin C, Zeno B, et al. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care, 2017, 21(1):234.[8] Stanistreet B, Nicholas JA, Bisognano JD, et al. An evidence-based review of elevated blood pressure for the inpatient. Am J Med, 2020, 133(2):165-169.[9] Bar A, Olkowicz M, Tyrankiewicz U, et al. Functional and biochemical endothelial profiling in vivo in a murine model of endothelial dysfunction; comparison of effects of 1-methylnicotinamide and angiotensin-converting enzyme inhibitor. Front Pharmacol, 2017, 8:183.[10] Li Y, Zeng Z, Li Y, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates lipopolysaccharide-induced lung injury by regulating the balance between angiotensin-converting enzyme and angiotensin-converting enzyme 2 and inhibiting mitogen-activated protein kinase activation. Shock, 2015, 43(4):395-404.

专家简介：

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施仲伟

上海交通大学医学院附属瑞金医院主任医师

施仲伟，医学博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科教授，主任医师。兼任中国老年学学会心脑血管病专业委员会常务委员，上海市超声质量控制中心专家委员会委员，国家自然科学基金委员会医学科学部评审专家。《中华心脏与心律电子杂志》、《中华医学杂志》、《中华内科杂志》等10多本杂志的副主编、编委或特约审稿专家，发表论文500多篇，主编或参编《内科手册》、《心血管疾病诊治策略》、《中国国家处方集》、《临床超声影像学》等专著30多本。1996年获世界心血管超声学会和中华医学会联合授予“超声贡献奖”，2013年获美国心脏协会授予“国际交流奖”。