心力衰竭（心衰）是多数心血管疾病的最终归宿。值得注意的是，冠心病已成为心衰的主要原因，其中50%心衰患者为缺血性心衰，缺血性心肌病患者出现心衰症状后5年病死率为50%～84%。尽管有效的血运重建是治疗这些患者的根本手段，但对于缺血性心衰患者介入术前改善心功能可显著降低手术风险。利尿剂是改善心衰患者液体潴留的重要药物，可迅速缓解症状，改善活动耐量。然而，对于容量负荷过高，频繁大量使用利尿剂的患者，常会出现利尿剂抵抗。研究表明，利尿剂抵抗的发生率可达20%～35%，且利尿剂抵抗患者近期及远期死亡率均会明显增高。因此，在心衰治疗中，利尿剂抵抗的机制是什么，有什么应对措施，均是临床医生需要思考的问题。
利尿剂抵抗的定义
利尿剂抵抗的定义：存在心原性水肿的情况下，大剂量利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态，或尽管利尿剂剂量递增，仍无法充分控制液体潴留和淤血症状。
长期应用利尿剂及限制水盐摄入导致血容量不足，血容量不足是导致利尿剂效果差的重要原因。因此，在诊断利尿剂抵抗之前，必须排除血容量不足。
利尿剂抵抗的常见原因
1. 钠盐摄入过量：心衰患者高钠饮食可导致大量钠盐在利尿后被重吸收。有研究表明，即使健康人高钠饮食，在给予呋塞米（静脉或口服）6～24h后钠盐的重吸收也会显著增加，甚至可完全抵消呋塞米的利尿作用。
2. 低钠血症：低钠血症导致远曲小管钠盐转运减弱或出现继发性高醛固酮血症，引起钠潴留。
3. 低蛋白血症：心衰患者往往合并低白蛋白血症，多数与肠道低灌注和水肿致肠道吸收功能障碍造成营养不良有关，同时心衰患者由于肝淤血及肝脏灌注不足导致肝脏功能受损，使肝脏合成蛋白能力下降。襻利尿剂在体内需与蛋白结合才能发挥生物学作用，因此低白蛋白血症将会影响利尿剂的作用。
4. 酸性内环境：酸性环境会阻断有机酸离子转运体，减少利尿剂在功能部位发挥作用。
5. 肾功能损伤：严重心衰患者多有不同程度的肾功能损害，进行性肾结构及功能损害导致钠水潴留。
6. 其他：药物相互作用（如非甾体抗炎药）、肠道吸收利尿剂障碍、食物影响及服药依从性差等，均可导致利尿剂抵抗的发生。
如何早期识别利尿剂抵抗
对于利尿剂抵抗，应早期识别。《2019 ESC立场声明：利尿剂在充血性心力衰竭中的应用》指出，对于液体潴留的患者，首先排空膀胱，静脉应用40mg呋塞米或者双倍口服呋塞米，2小时后尿钠＜50-70 mmol/L，或前6小时尿量＜100-150 ml/h，则可能存在利尿剂反应不良。
通常利尿剂抵抗是指每日静脉应用呋塞米剂量≥80 mg或等同剂量利尿剂，尿量<0.5～1.0 ml/kg/h；或满足如下标准：①尽管使用了大剂量利尿剂（静脉应用呋塞米≥80 mg/d）仍持续存在淤血；②尿钠量/肾小球滤过钠量＜0.2%；③每天口服呋塞米320 mg，但72 h内尿钠排泄量＜90mmol。
出现利尿剂抵抗，该怎么办
1. 病因治疗
急性缺血性心衰宜尽早进行血运重建，包括经皮冠脉介入（PCI）或冠脉旁路移植术（CABG）。缺血性心衰患者在合理应用强心、扩管、利尿效果不佳时，应早期血运重建，能迅速改善心衰症状，显著提高缺血性心衰患者的生存率。目前，PCI是首选的血运重建措施。
2. 纠正可能影响利尿剂反应性的临床因素
钠摄入过多者适当限制钠摄入；避免应用非甾体类抗炎药物；纠正低钠血症、低蛋白血症；低血压状态使肾脏灌注不足，利尿效果不佳，任何情况下发生低血压，都应在纠正低血压的前提下观察利尿剂反应。注意同时纠正低氧血症、酸中毒、低钾等情况。
3. 调整利尿剂方案
①增加襻利尿剂剂量，或可将口服剂型改为静脉剂型或更换襻利尿剂种类；
②联用不同种类的利尿剂：襻利尿剂联合作用于近端肾小管或远端肾小管的利尿剂可产生相加或协同作用，如噻嗪类利尿剂和（或）螺内酯，襻利尿剂与噻嗪类利尿剂联合使用已被证实有「1+1＞2」的协同效应；
③更换或在使用襻利尿剂基础上加用新型利尿剂：精氨酸加压素受体拮抗剂（托伐普坦）只排水不排钠，与常规利尿剂合用是治疗心原性水肿，尤其是合并低钠血症时，缓解液体潴留的有效方法。
4. 联用改善肾血流的药物
血压偏低的心衰患者可在常规利尿剂基础上短期应用多巴胺（2～5 μg/kg/min），小到中等剂量多巴胺具有兴奋肾血管多巴胺受体，扩张血管，增加肾脏血流量，明显提高肾小球滤过率，从而增加利尿效果。无低血压的心衰患者，静脉应用小剂量硝普钠、硝酸甘油等血管扩张剂也可增加肾脏血流量，具有增强利尿的作用。常规治疗后心衰症状仍不能改善时可联用重组人利钠肽，重组人脑钠肽不仅增强尿钠排泄、抑制交感兴奋和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、扩张动、静脉血管，而且能改善肾血流动力学，具有加强利尿的作用。
5. 血液超血液透析滤过或腹膜透析
①心衰伴利尿剂抵抗或利尿剂效果不佳者；②心衰且伴有明显液体潴留的患者；③因近期液体负荷明显增加，导致心力衰竭症状加重的患者，符合以上三个条件推荐超滤治疗，但心衰专用超滤设备主要用于脱水，不能有效清除代谢终产物（如肌酐），也不能纠正严重电解质紊乱（如高血钾），血肌酐≥3 mg/dl（265 μmol/L）往往作为排除标准。如合并急性肾功能衰竭或严重肾功能不全，选择血液透析滤过肾脏替代治疗。慢性心衰患者长期利尿剂抵抗或合并慢性肾功能不全可行腹膜透析。
6. 其他治疗
大量腹水时可行腹腔穿刺引流以降低腹腔内压改善肾小球滤过率，以改善利尿效果。此外，我们还必须了解在部分心原性休克的患者中，器械辅助支持，如IABP、ECMO等的应用，才是逆转病情的强有力武器。对于“利尿剂抵抗”的患者，适当限水是合理的，但近乎苛刻的限水是愚蠢的。
综上所述，缺血性心衰利尿反应差时，首先要考虑是否需要尽早启动血运重建（PCI或CABG），其次要考虑是否存在强心、扩管等药物应用不合理，再次考虑是否存在利尿剂抵抗。
本文来源：郑大一附院心血管病医院 心内六 高路
