随着KEYNOTE-181研究结果的公布，确立了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）二线治疗晚期食管鳞癌的地位，抗CTLA-4及抗PD-1/PD-L1药物在食管癌中适应证为经一种及以上全身治疗、PD-L1、CPS≥10的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌。因此，免疫治疗有望为晚期食管鳞癌的治疗带来新的希望。

免疫检查点抑制剂机制

T细胞和肿瘤细胞之间相互作用T细胞免疫应答受T细胞中活化信号和抑制信号之间的平衡调节。

有研究显示两种免疫应答受体在T细胞上表达，分别是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1），CTLA-4是T细胞表面表达一类共刺激分子，作用是抵抗并抑制CD28，CD28是一种活化的T细胞共刺激受体，从根本上调节T细胞活化的诱导阶段。尽管CD28传导可大大增强T细胞受体信号传导，并导致T细胞被激活，但CTLA-4抑制CD28的活性，导致肿瘤特异性T细胞失活。抗CTLA-4药物的作用是竞争性地结合CTLA-4受体，解除CD28的抑制，激发肿瘤特异性T细胞活性，进而达到抗肿瘤效果。

PD-1是一种来自CD28家族的抑制性受体，其在各种免疫细胞上表达，包括T细胞、自然杀伤细胞（NK）单核细胞和B细胞。程序性死亡配体（1 PD-L1）是目前唯一已知的PD-1配体，据报道，PD-L1配体主要在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中过表达，T细胞膜上的PD-1受体与肿瘤细胞上的PD-L1配体结合，可激活PD-1/PD-L1通路，从而阻止T细胞介导的抗肿瘤作用，达到免疫逃逸。因此，使用PD-1/PD-L1的抗体阻断该信号通路，可恢复抗肿瘤T细胞的功能，改善免疫抑制，达到杀伤肿瘤细胞的目的。

食管鳞癌的抗CTLA-4治疗

它是一种抗CTLA-4单克隆1gG2抗体，已在包括恶性黑色素瘤、肝癌、肠癌和恶性间皮瘤在内的多种肿瘤中进行了评估，对晚期胃及食管腺癌具有一定的抗肿瘤作用。在一项单中心、非随机11期临床试验中报告了替西木单抗治疗胃及食管腺癌的数据。该研究纳入标准为至少接受了一种铂类化学疗法后失败的患者，共有18位患者参加了该研究。受试者每3个月接受一次替西木单抗治疗，并每3个月评估疗效，直到疾病进展。结果显示，1例患者部分缓解（PR），4例患者稳定（SD），其余患者为进展，中位Os为4.8个月，客观缓解率为5%。虽然替西木单抗在具有部分缓解的受试者中显示出持久的抗肿瘤作用，但是总体结果表明，替西木单抗单一药物的疗效不如晚期胃及食管腺癌的二线治疗疗效，在食管鳞癌中的作用尚为未知。

它是抗CTLA-4的1gG2单克隆抗体。2011年，CTLA-4抑制剂伊匹木单抗被美国FDA批准为首个用于黑色素瘤的免疫检查点抑制剂。在一项1I期临床试验（NCTO1585987）中报道了伊匹木单抗在PF（5-FU+顺铂）

方案一线化疗后治疗胃或胃食管交界性腺癌的疗效，一组接受伊匹木单抗治疗，另一组接受PF（5-FU+顺铂）方案化疗。结果：两组之间的总生存期（OS）没有显着差别，在食管癌中的作用还有待探索。

PD-1/PD-L1抑制剂与食管鳞癌的治疗

它是一种抗PD-1的人IgG4单克隆抗体，已获得美国食品和药物管理局的批准，适用于单一药物或与伊匹木单抗联合治疗不可切除或转移性黑素瘤、铂类药物化疗时（或之后）的转移性非小细胞肺癌，以及抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌患者。

它是针对PD-1的人源化1gG4单克隆抗体，目前获批的有14个肿瘤21个适应证。在食管癌的治疗中，已获FDA批准用于治疗PD-L1阳性（CPS210）经一线或多线全身治疗后进展的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者。

它是针对PD-1的人源化1gG4单克隆抗体，目前批准的适应证为既往接受过至少二线系统治疗的复发、难治性、经典型霍奇金淋巴瘤患者。

结论

接受卡瑞利珠单抗单药治疗比接受化疗能显著延长患者的生存期。除了在二线单药治疗的突破外，在一线治疗联合治疗上，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与化疗的一线作为晚期食管鳞癌临床治疗研究也取得了不错的成绩。

癌症疫苗与食管鳞癌的治疗