PARP抑制剂是一种能够影响癌细胞的自我复制方式的医学用剂。PARP抑制剂可以使乳腺癌药物有效地发挥作用，这种药物还可以治疗卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等拥有相同的遗传性癌症。本文主要介绍了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的几种PARP抑制剂的使用方式及不良反应的处理措施。
奥拉帕利
奥拉帕利是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个PARP抑制剂。
适应症：
复发性卵巢癌
适用于对铂类化疗完全或部分反应的患者复发性卵巢癌（包括上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌）的维持治疗。
300mg PO BID，持续治疗，直到病情恶化，出现不可接受的毒性。
晚期卵巢癌（单一疗法）
适用于对一线含铂化疗完全或部分反应的患者的有害或疑似有害体细胞或种系 BRCA 突变 (gBRCAm) 晚期卵巢癌的一线维持治疗。
300mg PO BID，继续使用直至疾病进展、出现不可接受的毒性或完成2年的治疗。
完成2年的治疗后：
完全缓解的患者（无放射学依据）：停止治疗；
有疾病依据并可能受益于持续治疗的患者：治疗超过 2 年。
晚期卵巢癌（联合治疗）
作为晚期卵巢癌的一线维持治疗与贝伐单抗联合用于对一线铂类化疗完全或部分反应且其癌症与同源重组缺陷 (HRD) 阳性状态相关的有害或疑似有害 BRCA 突变，和/或基因组不稳定性。
奥拉帕尼300mg PO BID，加贝伐珠单抗15 mg/kg IV期，q3周，共15个月(包括化疗和维持)持续治疗，直到疾病进展，不可接受的毒性，或完成2年的治疗。
完成2年的治疗后
完全缓解的患者（无放射学依据）：停止治疗；
有疾病依据并可能受益于持续治疗的患者：治疗＞2 年。
晚期卵巢癌（≥3 线化疗后）
适用于治疗已接受 ≥ 3 线化疗的有害或疑似有害 gBRCAm 晚期卵巢癌患者。
300mg PO BID，继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
乳腺癌
适用于有害或疑似有害 gBRCAm、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性转移性乳腺癌；
在新辅助治疗、辅助治疗或转移治疗中接受过化疗的患者；
激素受体 (HR) 阳性乳腺癌患者应已接受过内分泌治疗或被认为不适合进行内分泌治疗。
300mg PO BID，继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
胰腺癌
适用于成人有害或疑似有害 gBRCAm 转移性胰腺癌的一线维持治疗，其疾病在至少 16 周的一线铂类化疗方案中没有进展。
300mg PO BID，继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性；
转移性去势抵抗性前列腺癌
适用于既往接受恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后进展的患者中有害或疑似有害生殖系或体细胞同源重组修复 (HRR) 基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。
300mg PO BID；继续使用直到疾病进展或不可接受的毒性；
还应同时接受促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物治疗或进行双侧睾丸切除术。
不良反应：
奥拉帕利在临床试验中最常见的不良反应包括：贫血，恶心，乏力，呕吐，腹泻，味觉障碍，消化不良，头痛，食欲减退，鼻咽炎/咽炎，咳嗽，关节痛，皮炎等。
奥拉帕利最常见的生化检查异常是：肌酐增加，红细胞均数体积升高，血红蛋白减低，淋巴细胞减低，绝对中性粒细胞计数减低，血小板减低。
不良反应的管理：
考虑中断剂量或减少剂量以管理不良反应；
推荐剂量减少：250 毫克（一粒 150 毫克片剂和一粒 100 毫克片剂） PO BID；
如果需要进一步减少最终剂量，则减少至 200 毫克（两片 100 毫克片剂） PO BID。
与CYP3A抑制剂共同给药
强或中度 CYP3A 抑制剂：避免使用，考虑替代品；
如果无法避免强 CYP3A 抑制剂：将奥拉帕尼剂量减少至 100 mg（一粒 100 mg片剂）PO BID；
如果不能避免使用中度 CYP3A 抑制剂：将奥拉帕尼剂量减至 150 mg（1 片 150 mg 片剂）PO BID。
肝功能损害
轻度至中度肝功能损害（Child-Pugh A 级和 B 级）：无需调整剂量。
肾功能不全
轻度（CrCl 50-80 mL/min）：无需调整剂量；
中等（CrCl 31-50 mL/min）：将剂量减少至 200 mg（两片 100mg 片剂）BID。
芦卡帕尼
芦卡帕尼是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第二个PARP抑制剂。
适应症：
复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌
适用于对铂类化疗完全或部分反应的成人复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗；
600mg PO BID，直到疾病进展或不可接受的毒性。
晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌
适用于治疗患有有害 BRCA 突变（种系和/或体细胞）相关上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌且已接受 2 种以上化疗的患者；
600mg PO BID，继续直到疾病进展或不可接受的毒性。
前列腺癌
适用于治疗患有有害 BRCA 突变（种系和/或体细胞）相关的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的成人患者，该癌先前接受过雄激素受体导向疗法和基于紫杉烷的化疗。
600mg PO BID，继续直到疾病进展或不可接受的毒性；
还应同时接受促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物治疗或进行双侧睾丸切除术。
不良反应的管理：
出现不良反应时考虑中断治疗或减少剂量
首次剂量减少：500mg BID（两片 250mg片剂）；
第二次减少剂量：400mgBID（两片 200mg片剂）；
第三次减少剂量：每天 300mg（一片 300mg片剂）。
肝功能损害
轻度（总胆红素 ≤ ULN 且 AST > ULN，或总胆红素在 1-1.5x ULN 和任何 AST 之间）：无需调整剂量；
中度至重度（总胆红素 >1.5x ULN）：没有可用的推荐。
肾功能不全
轻度至中度 （CrCl 30-89）：无需调整剂量。
尼拉帕尼
尼拉帕尼是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第三个PARP抑制剂。
适应症：
复发性卵巢癌
对铂类化疗完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗；
在最近的含铂方案后不迟于 8 周开始治疗；
300mg PO qd，继续直到疾病进展或不可接受的毒性
晚期卵巢癌
3个或更多化疗方案后的治疗；
接受 ≥ 3 种既往化疗方案治疗且癌症与同源重组缺陷 (HRD) 阳性状态相关的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗，其定义为：疑似或有害 BRCA 突变，或基因组不稳定并且在对最后一次含铂化疗有反应后进展 ＞6 个月；
300mg PO qd，继续直到疾病进展或不可接受的毒性。
初始治疗后
对一线含铂化疗完全或部分反应的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的一线维持治疗；
在最近的含铂方案后不迟于 12 周开始治疗；
<77 kg (170 lbs) 或血小板计数 <150,000/μL：200 mg PO qd；
≥77 kg 且血小板计数≥150,000/μL：300mg PO qd；
继续直到疾病进展或不可接受的毒性。
不良反应的管理：
剂量减少
300mg起始剂量
首次剂量减少：200 毫克/天；
第二次减量：100 毫克/天；
如果需要进一步减少剂量 <100 毫克/天，则停止使用。
200 毫克起始剂量
首次剂量减少：100 毫克/天；
如果需要进一步减少剂量 <100 毫克/天，则停止使用；
非血液学不良反应
尽管有医疗管理，但仍持续≥3级；
最多保留 28 天或直至不良反应消退；
以降低的剂量水平恢复；
≥3 级反应持续 >28 天并服用尼拉帕利 100 毫克/天；
停止治疗。
血液学不良反应
血小板计数 <1000,000/μL；
第一次发生：最多停药 28 天，每周监测血细胞计数，直到血小板≥100,000/μL；以相同或减少的剂量恢复；如果血小板计数<75,000/μL，则以减少的剂量恢复；
第二次发生：最多停药 28 天，每周监测血细胞计数，直到血小板≥100,000/μL；以减少的剂量恢复；如果血小板计数在 28 天内没有恢复到可接受的水平，或者如果患者已经服用 100 毫克/天，则停止。
中性粒细胞计数 <1000/mL 或血红蛋白 <8 g/dL
保留最多 28 天并每周监测血细胞计数，直到中性粒细胞≥1500/mL 或血红蛋白≥9 g/dL；以减少的剂量恢复；
如果中性粒细胞和/或血红蛋白在 28 天内没有恢复到可接受的水平，或者如果患者已经服用 100 毫克/天，则停止。
需要输血的血液学不良反应
血小板计数≤10,000/mcL：考虑输注血小板；
如果存在其他风险因素（例如抗凝剂、抗血小板），考虑中断抗凝剂或抗血小板药物和/或以更高的血小板计数输血，以减少的剂量恢复。
肾功能不全
轻度至中度（CrCl ≥30 mL/min）：无需调整剂量；
肝功能损害
轻度（总胆红素 <1.5μmol/L 和任何 AST 水平）：无需调整剂量；
中等 [总胆红素 <1.5-3μmol/L和任何 AST)：将起始剂量减少至 200 毫克 PO qd；
≥3个既往化疗方案后晚期卵巢癌治疗的患者选择
根据有害或疑似有害 BRCA 突变和/或基因组不稳定性评分 (GIS) 选择患者；
有关 FDA 批准的检测有害或疑似有害 BRCA 突变或基因组不稳定性
他拉唑帕尼
他拉唑帕尼是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第四个PARP抑制剂。
适应症：
乳腺癌
适用于患有有害或疑似有害生殖系 BRCA 突变 (gBRCAm) HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌的患者；
1mg PO qd，持续治疗，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。
不良反应的管理：
出现不良反应时考虑中断治疗或减少剂量
0.25 毫克可用于减少剂量；
不良反应的剂量减少水平
首次剂量减少：0.75 毫克（三个 0.25 毫克）qd;
第二次减少剂量：0.5 毫克（两个 0.25 毫克）qd;
第三次减少剂量：0.25 毫克（一粒 0.25 毫克）qd;
如果需要减少 3 次以上的剂量，则停止治疗。
血红蛋白 <8 g/dL
保留直至血红蛋白 ≥ 9 g/dL，以减少的剂量恢复治疗。
血小板计数 <50,000/μL
暂停直至血小板计数≥75,000/μL，以减少的剂量恢复治疗。
血小板计数 <50,000/mcL
暂停直至血小板计数≥75,000/μL，以减少的剂量恢复治疗。
中性粒细胞计数 <1000/mcL
暂停直至中性粒细胞计数≥1500/mcL，以减少的剂量恢复治疗。
非血液学等级≥3
保留直到解决到 ≤1 级；
考虑以减少的剂量恢复或停止。
与 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂共同给药
P-gp 抑制剂（即胺碘酮、卡维地洛、克拉霉素、伊曲康唑、维拉帕米）：避免使用；
如果不能避免共同给药，将他拉唑帕尼剂量减少至 0.75 mg/qd；
一旦停用这些 P-gp 抑制剂，增加剂量（在抑制剂的 3-5 个半衰期后）至开始使用 P-gp 抑制剂之前的剂量；
在临床前试验中未专门研究的其他 P-gp 抑制剂也可能增加 他拉唑帕尼的全身暴露；如果共同给药，请谨慎监测。
肾功能不全
轻度（CrCl 60-89 mL/min）：无需调整剂量；
中度 (CrCl 30-59 mL/min)：减少剂量至 0.75 mg/qd；
重度 (CrCl 15-29 mL/min)：减少剂量至 0.5 mg/qd。
肝功能损害
轻度（总胆红素 ≤1x ULN 和任何 AST > ULN 或总胆红素 >1-1.5x ULN 和任何 AST）：无剂量调整。
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