陈昶¹，朱余明¹，姜格宁¹，王海峰¹，谢冬¹，苏杭¹，徐龙¹，赵德平¹，段亮¹，谢博雄¹，武春燕²，侯立坤²，谢惠康²，范军强³，张雪冬⁴，施伟荣⁴，柯宏刚⁵，张雷¹，汪浩¹，胡学飞¹，陈乾坤¹，蒋雷¹，何文新¹，周逸鸣¹，秦雄¹，赵晓刚¹，刘鸿程¹，张鹏¹，杨洋¹，刘明¹，郑卉¹

1. 同济大学附属上海市肺科医院 胸外科（上海  200433）；2. 同济大学附属上海市肺科医院 病理科（上海  200433）；3. 浙江大学医学院附属第二医院 胸外科（杭州  310009）；4. 南通市第六人民医院（上海大学附属南通医院） 胸外科（江苏南通  216002）；5. 南通大学附属医院 心胸外科（江苏南通  226001）

通信作者：陈昶，Email：chenthoracic@163.com

关键词：肺段切除术；肺叶切除术；微乳头；实性；肺腺癌；随机对照试验

引用本文：陈昶，朱余明，姜格宁，王海峰，谢冬，苏杭，徐龙，赵德平，段亮，谢博雄，武春燕，侯立坤，谢惠康，范军强，张雪冬，施伟荣，柯宏刚，张雷，汪浩，胡学飞，陈乾坤，蒋雷，何文新，周逸鸣，秦雄，赵晓刚，刘鸿程，张鹏，杨洋，刘明，郑卉. 肺段切除术和肺叶切除术治疗直径≤2 cm 且术中冰冻证实微乳头和实性亚型阴性肺腺癌的多中心随机对照研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28. doi: 10.10.7507/1007-4848.202104078

摘  要

正  文

1.1   临床资料和分组

1.1.1   纳入和排除标准

纳入 2020 年 6 月至 2021 年 3 月多中心行肺段切除或肺叶切除的浸润性肺腺癌患者 234 例。纳入标准：（1）年龄 20～79 岁之间、性别不限；（2）术前 CT 检查肿瘤直径≤2 cm；（3）术前 CT 表现为外周型单发结节或伴发病灶为微浸润及以下；（4）术前 CT 表现为非纯磨玻璃结节，即结节实性成分占比（consolidation to tumor ratio，CTR）≥0.25；（5）术中冰冻诊断为浸润性肺腺癌且 MP 和 S 亚型阴性（≤5%）；（6）术中冰冻诊断切缘阴性；（7）肺功能良好［一秒用力呼气容积（FEV1）实际值≥1.5 L 或 FEV1/用力肺活量≥60%］，既能耐受肺段切除术，也能耐受肺叶切除术；（8）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分 0～2 分；（9）自愿参加并签署知情同意书，能依从研究访视计划和其它方案要求。符合以上每项标准者纳入研究。排除标准：（1）术前 CT 提示纯磨玻璃结节（CTR<0.25）；（2）肿瘤靠近肺门，无法实施肺段切除术患者；（3）术中冰冻切片诊断 MP 或 S 亚型阳性（>5%）患者；（4）术中冰冻切片诊断为原位癌或者微浸润腺癌；（5）术前影像学检查或者纵隔淋巴结穿刺提示术前淋巴结阳性患者；（6）术前检查发现有远处转移或有胸、腹腔积液者；（7）心、肝或肾功能严重损害者（心功能Ⅲ～Ⅳ级，谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶超过正常上限 3 倍以上，血清肌酐超过正常上限）；（8）合并其它恶性肿瘤或血液病患者；（9）妊娠、计划妊娠及哺乳期女性患者（尿人绒毛膜促性腺激素>2 500 IU/L 时，诊断为早期妊娠）；（10）肿瘤切除术前进行过任何方式的抗肿瘤治疗，包括介入化疗栓塞、消融、放疗、化疗以及分子靶向治疗等；（11）3 个月内参加过其它肿瘤的相关临床试验者；（12）研究者评估不适合入组患者。符合以上任意一项标准者，均不纳入研究。

1.1.2   分组

满足纳入和排除标准的患者，术中均先行肺段切除术（如果肿瘤位于肺段间平面，则行联合肺段切除术），肿瘤标本送快速冰冻病理检查。通过术中冰冻诊断结果进行评估，如术中冰冻结果诊断为 MP 和 S 亚型阴性（≤5%）的浸润性肺腺癌，则患者入组。打开装有随机号的信封，若随机号为试验组（段切组），则开始清扫淋巴结，若随机号为对照组（叶切组），则先补加肺叶切除再清扫淋巴结。患者筛选流程见图 1。本研究为开放临床研究。

图1　患者筛选 CONSORT流程图

1.2   手术方法

肺叶切除术组，患者行肺叶切除术加系统性淋巴结清扫。术中要求至少清扫 3 站 N1 淋巴结和 3 站 N2 淋巴结，若肿瘤位于右肺，则清扫的纵隔淋巴结包括 2R、3A、4R、7、8、9 中至少 3 站；若肿瘤位于左肺，则清扫的纵隔淋巴结包括 4L、5、6、7、8、9 中至少 3 站。术中必须测量切缘到肿瘤边缘的距离，如果该距离小于肿瘤的最大径或 20 mm，则需在显微镜下评估切缘是否存在肿瘤细胞。

肺段切除术组，患者行肺段切除术加系统性淋巴结清扫，如果肿瘤位于肺段间平面，则行联合肺段切除术。术中要求至少清扫 3 站 N1 淋巴结和 3 站 N2 淋巴结，若肿瘤位于右肺，则清扫的纵隔淋巴结包括 2R、3A、4R、7、8、9 中至少 3 站；若肿瘤位于左肺，则清扫的纵隔淋巴结包括 4L、5、6、7、8、9 中至少 3 站。若术中发现淋巴结转移或镜下评估切缘存在肿瘤细胞，则必须转为肺叶切除术。

1.3   统计学分析

本研究为非劣效性的随机对照试验，试验组患者行肺段切除术，对照组患者行肺叶切除术，术后 5 年无复发生存率是主要观察的结局指标。根据上海市肺科医院 2009～2013 年行手术切除的早期肺腺癌（直径≤2 cm）的数据，估计对照组风险率为 15%，假定试验组相对于对照组的风险率的非劣效性界值为 1.3，取显著水平 α 为 0.05，随访 5 年的脱落率为 5%，试验组与对照组的样本量比例为 1∶1。根据非劣效性 log-rank 检验，计算出总样本量为 690 例，试验组和对照组分别为 345 例。截至 2021 年 3 月，试验组和对照组分别入组 119 例和 115 例患者。

连续型变量以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本 t 检验，分类变量以例数和（或）百分比表示，组间比较采用 χ2 检验。采用 SPSS 26.0 软件进行统计学分析，P≤0.05 为差异有统计学意义。

1.4   伦理审查和临床试验注册

本研究已通过上海市肺科医院伦理委员会及参与单位伦理审查（k18-162-1）；并在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR1800017322）。

2.1   患者一般资料

截至 2021 年 3 月，多中心累计入组患者 234 例，其中叶切组 115 例，段切组 119 例，两组患者基线资料差异无统计学意义；见表 1。两组患者肿瘤影像平均直径分别为（1.4±0.4）cm 和（1.4±0.3）cm，纯实性结节总占比为 20.5%。

表1　234 例患者一般资料［例（%）/］

2.2   手术结果

两组患者手术时间、术中失血量和术后住院时间差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者均无淋巴结转移，肿瘤主要组织学亚型差异无统计学意义。叶切组和段切组胸膜侵犯阳性率分别为 1.7% 和 2.5%（P=0.679），肿瘤沿气腔播散阳性率分别为 11.3% 和 6.7%（P=0.220），差异无统计学意义；见表 2。

表2　234 例患者手术相关资料比较［例（%）/］

段切组患者术前和术后半年用力肺活量与一秒用力呼气容积占预计值的百分比差值显著优于叶切组患者［（0.2±0.3）L vs.（0.4±0.3）L，P=0.005；0.3%±8.1% vs. 2.9%±7.4%，P=0.041］。

图2　术前和术后半年肺功能比较

a：两组患者术前和术后半年 FVC 差值的比较；b：两组患者术前和术后半年 FEV1%pred 差值的比较；FVC：用力肺活量；FEV1%pred ：一秒用力呼气容积占预计值的百分比

2.3   术中冰冻诊断准确率

截至 2021 年 3 月，多中心累计入组患者 234 例，因术中冰冻诊断为 MP 亚型或 S 亚型阳性（MP+S>5%）出组患者 67 例。评估入组及出组患者术中冰冻与术后石蜡病理诊断一致性。术中冰冻诊断 MP 亚型的准确性、敏感性和特异性分别为 88.0%、61.8% 和 91.4%。术中冰冻诊断 S 亚型的准确性、敏感性和特异性分别为 93.3%、90.0% 和 93.5%。术中冰冻综合诊断 MP 亚型和 S 亚型的准确性、敏感性和特异性分别为 87.7%、85.7% 和 88.0%；见表 3。

表3　术中冰冻与术后石蜡病理诊断一致率［例（%），n=301］

肺叶切除术是早期肺癌手术治疗的标准术式，随着低剂量 CT 筛查出大量磨玻璃结节和微创治疗理念的普及，肺叶切除术的黄金地位受到挑战[15-16]。日本学者 Nakamura 等[17]的研究（JCOG0802/WJOG4607L研究）发现≤2 cm NSCLC 患者接受肺段切除术后，其 5 年总生存率优于肺叶切除术（94.3% vs. 91.1%，P<0.000 1），且肺段切除术相比于肺叶切除术可保留更多肺功能（一秒用力肺活量损失比例，10.4% vs. 13.1%，P<0.000 1）。该研究报道进一步加强了肺段切除术在早期肺癌中的地位。值得注意的是，该研究中肺叶切除组非肿瘤因素导致死亡患者显著多于肺段切除组，表明两组患者基础合并疾病可能存在差异，从而对主要研究终点造成影响。此外，腺癌病理亚型显著影响预后，MP 和 S 成分为主型腺癌亚组分析结果仍不可知。因此，肺段切除术取代肺叶切除术作为直径≤2 cm NSCLC 的标准术式，仍需更多高级别证据支持。

本研究已入组的两组患者一般资料和手术及病理信息差异无统计学意义。此外，肺叶切除组相比肺段切除组术中失血量更多，尽管两组患者平均失血量差异无统计学意义。术后肺功能变化是本研究的次要研究终点，本研究发现肺段切除组术后用力肺活量和一秒用力呼气容积占预计值的百分比平均下降数值显著优于肺叶切除组。该结果表明肺段切除术可有效保护患者肺功能，有望改善患者术后生活质量。

术中冰冻诊断是指导早期肺癌手术方式的重要因素，既往术中冰冻仅用于区分良恶性肿瘤[13]。近年来，随着冰冻诊断技术的逐步提升，其对于病理亚型的诊断也可达到较高的准确率[18-19]。本研究以术中冰冻诊断 MP 和 S 亚型阴性肺腺癌患者为研究群体，因此术中冰冻诊断准确率对该研究尤为关键。本研究结果发现术中冰冻诊断 MP 和 S 亚型的综合准确性、敏感性和特异性高达 87.7%、85.7% 和 88.0%，初步证实术中冰冻诊断病理亚型的可行性和准确性。

既往研究[12, 14]发现 MP 和 S 成分与淋巴结转移显著相关，且 MP 和 S 成分是导致早期 NSCLC 术后局部复发和转移的危险因素。本研究发现术中冰冻诊断为 MP 或 S 亚型阳性出组的 67 例患者中，淋巴结转移率高达 16.4%，而 MP 和 S 亚型阴性入组患者均无淋巴结转移。肿瘤沿气腔播散是一种全新的肺癌侵袭模式，既往研究[20]报道肿瘤沿气腔播散是早期 NSCLC 亚肺叶切除术后局部复发的危险因素。本研究中因 MP 或 S 亚型阳性出组患者和成功入组患者，肿瘤沿气腔播散阳性率分别为 59.7% 和 9.0%。Masai 等[21]同样发现 MP 和 S 成分与肿瘤沿气腔播散显著相关。该结果表明术中冰冻识别 MP 和 S 成分可区分肿瘤侵袭程度，为指导手术切除范围提供重要依据。

综上所述，本研究通过术中冰冻诊断直径≤2 cm 且 MP 和 S 亚型阴性的肺腺癌，随机行肺段切除术和肺叶切除术，证实术后短期肺段切除术可有效保护患者肺功能，有望改善患者术后生活质量。需进一步随访观察肺段切除术的术后长期疗效。

作者贡献：陈昶负责研究设计；王海峰、谢冬、赵德平、段亮、谢博雄、武春燕、侯立坤、谢惠康、范军强、张雪冬、施伟荣、柯宏刚、张雷、汪浩、胡学飞、陈乾坤、蒋雷、何文新、周逸鸣、秦雄、赵晓刚、刘鸿程、张鹏、杨洋、刘明、郑卉负责患者入组、资料收集；苏杭、徐龙负责整理资料、论文撰写；朱余明、姜格宁负责审校、修改论文。

参考文献略。

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