大约60%的HER2阴性晚期乳腺癌虽然HER2基因原位杂交阴性，但是HER2蛋白免疫组化评分为1+或2+，传统的HER2靶向药物对此类HER2低表达乳腺癌无效，如果激素受体阴性，目前主要依靠化疗。随着新一代抗体缀合（旧译偶联）药物德曲妥珠单抗（又称DS-8201或T-DXd）的问世，能否改变HER2低表达晚期乳腺癌患者的命运？
2022年6月5日，全球四大医学期刊之首、美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》和美国临床肿瘤学会（ASCO）第58届年会同时发表美国纽约纪念医院斯隆凯特林癌症中心、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、克利夫兰医学中心、旧金山加利福尼亚大学海伦迪勒家族综合癌症中心、第一三共、法国蒙彼利埃大学、巴黎大学居里研究院、日本神奈川癌症中心、九州癌症中心、昭和大学医院、东海大学医学院、韩国延世大学癌症中心、成均馆大学三星首尔医院、首尔大学医院、蔚山大学首尔峨山医院、庆北大学漆谷医院、高阳国家癌症中心、西班牙巴塞罗那大学医院、加泰罗尼亚肿瘤研究所、以色列拉宾医疗中心、特拉维夫大学、希腊雅典亚历山大综合医院、比利时布鲁塞尔自由大学朱尔斯博代研究院、英国伦敦大学玛丽王后学院、爱丁堡大学癌症中心、德国慕尼黑大学医院综合癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河、浙江省肿瘤医院王晓稼、吉林大学第一医院李薇、中山大学孙逸仙纪念医院刘强、四川大学华西医院罗婷、辽宁省肿瘤医院孙涛等学者的DESTINY-Breast04研究报告，对HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者接受德曲妥珠单抗或医师选择化疗方案的有效性和安全性进行了比较，这也是德曲妥珠单抗的DESTINY系列研究第5次登上《新英格兰医学杂志》。
DESTINY-Breast04 (NCT03734029): Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a) Versus Investigator's Choice for HER2-low Breast Cancer That Has Spread or Cannot be Surgically Removed (A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-label, Active Controlled Trial of DS-8201a, an Anti-HER2-antibody Drug Conjugate (ADC), Versus Treatment of Physician's Choice for HER2-low, Unresectable and/or Metastatic Breast Cancer Subjects)
该国际多中心非盲随机对照三期临床研究于2018年12月27日～2021年12月31日入组HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者557例，按2∶1的比例随机分为两组：德曲妥珠单抗组373例、医师选择化疗方案组184例，其中激素受体阳性494例（88.7%，德曲妥珠单抗组331例、医师选择化疗方案组163例）、激素受体阴性63例（11.3%）。主要终点为激素受体阳性患者的无进展生存。关键次要终点为全部患者的无进展生存、激素受体阳性患者和全部患者的总生存。
结果，中位随访18.4个月（95%置信区间：17.7～18.9）。
德曲妥珠单抗组与医师选择化疗方案组相比：
激素受体阳性患者
中位无进展生存：10.1个月比5.4个月
进展或死亡风险：减少49%（风险比：0.51，P<0.001）
中位总生存：23.9个月比17.5个月
总死亡风险：减少36%（风险比，0.64，P=0.003）
全部患者
中位无进展生存：9.9个月比5.1个月
进展或死亡风险：减少50%（风险比，0.50，P<0.001）
中位总生存：23.4个月比16.8个月
总死亡风险：减少36%（风险比，0.64，P=0.001）
≥3级不良事件发生率：52.6%比67.4%
药物相关间质性肺病或肺炎发生率：12.1%比0.6%
5级事件发生率：0.8%比0
亚组分析表明，无论是否用过CDK4/6抑制剂、免疫组化1+或2+、一或二线化疗失败、年龄、种族、地区、体力状态评分、是否内脏转移，德曲妥珠单抗组的无进展生存都优于医师选择化疗方案组。
即使对于HER2低表达的激素受体阴性（传统被归入三阴性）患者，德曲妥珠单抗组的无进展生存和总生存也显著优于医师选择化疗方案组。
因此，该研究结果表明，对于HER2低表达晚期乳腺癌患者，德曲妥珠单抗与医师选择化疗方案相比，无进展生存和总生存都显著延长。
