乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。乳腺癌有多种亚型，其中最常见的亚型为激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2-阴性（HER2-）型，约占乳腺癌患者总数的70%。。与其他亚型乳腺癌在确诊后5年复发风险降低不同，HR+、HER2-乳腺癌的复发风险从5年到至少20年保持稳定，部分患者在确诊后30年复发。
大多数HR+、HER2-乳腺癌的远处复发发生在初步诊断后5年以上。原发肿瘤切除后远处复发是由于残留病灶无法通过影像学、实验室检查或临床评估发现。辅助化疗和激素治疗在预防复发方面已经得到临床验证，表明治疗残留病灶的重要性。目前，HR+、HER2-乳腺癌患者的辅助治疗是根据手术前或手术时的临床特征和肿瘤分子检测评估复发风险而量身定制的。
近日，来自法伯癌症研究所的研究团队报告了一项基于83例晚期辅助治疗的高危HR+、HER2-乳腺癌患者的ctDNA动态和临床结果的前瞻性研究。研究结果发表Journal of Clinical Oncology上，文章题为“Circulating Tumor DNA and Late Recurrence in High-Risk Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Breast Cancer”。
在这项前瞻性研究中，研究团队对确诊5年或5年以上的高危HR+/HER2 -乳腺癌患者进行了体细胞突变追踪，评估了血浆ctDNA检测MRD的。研究团队分析了MRD检测与患者临床病理特征之间的关系，以及队列中MRD状态与远处和局部复发的关系。
该研究是首次将血浆ctDNA分析用于晚期辅助治疗HR+、HER2-乳腺癌的MRD检测。数据显示，虽然在第一次血浆样本时没有临床证据表明患者的乳腺癌转移性复发，但10%的患者在确诊5年后MRD检测阳性。重要的是，ctDNA分析确定了所有远处复发病例的MRD。（图1）同时，ctDNA分析未发现局部复发病例的MRD，与既往报道一致。此外，在最后一次随访时未经历临床复发的两例患者中检测到ctDNA，这些患者的影像学检查未显示复发。
图1.(A)描述患者病程的图，包括治疗和复发，以及ctDNA分析样本和结果。(B)计算图描述了激素受体阳性乳腺癌常见变化的频率。
研究团队回顾性地应用了一种肿瘤相关的、自定义MRD检测方法(图2)，以便在患者中跟踪更大的改变多样性，以提高敏感性和特异性。虽然远处复发不常见，但前瞻性评估可以估计ctDNA阳性在这一重要人群中的流行率（10%）。该发现与HR+、HER2-乳腺癌晚期复发的研究是一致的，其中最高风险组的年晚期复发率在1.7%到4.5%之间，基于前瞻性信息，研究人员评估了MRD检测的阴性预测值NPV（100%）和远处复发阳性预测值PPV（75%）。虽然随访时间相对较短，只有24个月，但从阳性检测到临床复发的中位时间为12.4个月。如果在影像检查阴性，MRD阳性的患者中得到证实，这个时间范围可以允许在临床试验中验证干预治疗MRD能否改善患者的预后。
图2.(A) RFS的Kaplan-Meier曲线。(B)ctDNA检测结果和临床复发的总结。
HR+、HER2-乳腺癌是女性中最常见的癌症，且导致每年全世界超过60万女性死亡。目前的临床、病理和分子工具还不足以确定哪些患者是发生转移性乳腺癌的高风险人群，特别是在晚期辅助治疗中。例如，在该研究中，MRD分析确定了两名患者（经cts5评估为低风险患者）的风险增加，并且两名患者都经历了复发。
该研究结果是确定ctDNA特性并将其纳入前瞻性临床试验的重要一步。该研究是在研究环境中进行的，因此患者和治疗临床医生不被告知检测结果。在对影像检查阴性的MRD阳性患者进行已知的有效干预之前，如果将MRD检测纳入常规临床实践，可能会造成无意的伤害。目前，该研究团队机构正在一项关于ER+/PR+乳腺癌女性患者报告结果(POWER)的调查研究中分析患者对晚期复发的理解和态度。此外，许多晚期辅助治疗的早期HR+、HER2-乳腺癌患者最终死于非乳腺癌原因，包括心脑血管和神经退行性疾病。如果MRD筛查成为未来常规护理的一部分，MRD筛查的决定应该结合传统的乳腺癌复发的预测因素(例如阶段和淋巴结状态)，并根据年龄和其他合并症的患者预期寿命，以最大限度地提高其临床效益。总的来说，MRD检测在乳腺癌中的临床应用还没有建立。该研究团队期待即将到来的晚期辅助治疗临床试验结果，这些临床试验将使用MRD检测来指导治疗。
综上所述，该研究团队评估了ctDNA在HR+/HER2 -乳腺癌晚期辅助治疗中的应用。MRD检测与从乳腺癌诊断开始5年以上的远处转移复发密切相关，具有良好的检测特征，包括敏感性、特异性，其临床复发的中位超前时间约为1年。这些数据表明，在明显的晚期乳腺癌复发症状出现之前，可能有一段时间可以通过ctDNA检测到MRD。该研究将为个性化治疗、预防或延缓早期乳腺癌的晚期复发提供了临床研究数据。
Marla Lipsyc-Sharf , Elza C. de Bruin, Katheryn Santos et al. Circulating Tumor DNA and Late Recurrence in High-Risk Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, June 2022. DOI: 10.1200/JCO.22.00908
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