混合性结缔组织病（MCTD）是一种罕见的自身免疫性疾病，其至少具有两种结缔组织疾病的特征，包括系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）、多发性肌炎（PM）、皮肌炎（DM）和类风湿关节炎（RA），以及一种特异性抗体即抗U1-核糖体核蛋白（抗U1-RNP）抗体。由于症状多样且随时间不断变化，其诊断具有挑战性。非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素和免疫抑制剂是其主要治疗手段。本文回顾了MCTD的评估和治疗，并强调了多学科诊疗在管理MCTD中的作用。

目前MCTD的病因尚不清楚，且未发现明确的风险因素。环境因素引起的免疫激活被认为在遗传易感性人群中起作用。已发现某些病毒和化学物质与该病有关。

MCTD是一种罕见的疾病，确切的发病率未知。在明尼苏达州奥姆斯特德县进行的一项基于人群的研究中，MCTD的发病率为每年1.9例/每10万成人，平均诊断年龄为48岁，84%受影响人群为女性。在对挪威人口进行的一项研究中，MCTD 的发病率为每年百万分之2.1，女性与男性的比例为3.3：1，诊断时的平均年龄为37.9岁。该疾病影响所有种族，其临床表现在所有种族群体中相似。

抗U1-RNP及其抗原在MCTD发病中发挥作用，是MCTD的生物标志物。MCTD与HLA-DR4和DR2表型的遗传关联表明，T细胞受体和HLA分子参与了抗U1-RNP的产生。HLA-B*和DRB1*的序列分型显示，MCTD的危险等位基因为HLA-B*08和DRB1*04:01，保护等位基因为DRB1*04:04、DRB1*13:01和DRB1*13:02。

凋亡修饰和分子模拟是细胞内分子成为自身抗原的两种机制。在细胞凋亡过程中，由于不同酶系统的上调，蛋白质进行翻译后修饰。这些修饰过的蛋白质集中在凋亡细胞的表面泡中，可供免疫系统使用。u70kDa抗原的凋亡修饰被认为是MCTD的特征。抗原由抗原提呈细胞呈递给T细胞，T细胞释放细胞因子，进而刺激B细胞产生抗体。外周血中循环的抗U1-RNP抗体、抗U1 70kDa抗体和抗U1 70kDa反应性T淋巴细胞是MCTD的标志。环境因素，如感染、药物、毒素、紫外线辐射和化学物质，包括氯乙烯和二氧化硅，与MCTD的发展有关。

非自身蛋白的氨基酸序列可以模仿宿主表位并诱导自身抗体反应，这种现象被称为分子拟态。例如，MCTD患者血清中约91%的DNA具有人类免疫缺陷病毒1型保守的pol序列，75%的MCTD患者具有HIV GAG蛋白p35和p24的抗体。

MCTD的最初症状通常是非特异性的，包括关节痛、不适、肌痛和低烧，几乎任何器官系统都可能受到MCTD的影响。

皮肤：最常见的是雷诺现象，这也是MCTD最常见的表征。也可出现手部水肿、肢端硬化、皮肤钙质沉着、毛细血管扩张、结节性红斑、脱发和手指血管炎等其他表现。还可能出现类似于SLE的盘状斑块和颧骨红疹。毛细血管显微镜下可见甲襞变化。病例报告描述了涉及腹部、腿部和乳房的脂膜炎。

关节：关节受累通常比SLE更严重。也可能发生与RA相似的关节炎和畸形，很少出现与银屑病关节炎类似的变形性关节炎。

肌肉：炎性肌病在临床和组织学上与PM相似，常表现为肌痛，是MCTD的常见症状，以肌炎为首发症状的情况较罕见。

肺部：约73%的患者可出现肺部受累，呼吸困难是最常见的症状，在出现致命后果之前，患者可无任何症状。其他症状包括咳嗽、胸膜炎性胸痛、喘息和咯血。肺部表现包括胸腔积液、肺动脉高压、间质性肺疾病（ILD）、肺血管炎、血栓栓塞性疾病、肺泡出血、感染和气道阻塞性疾病。

心脏：心包炎最为常见，可发生于40%以上的患者，也可发生心包积液、二尖瓣脱垂、心肌炎、动脉粥样硬化加速和传导异常。

肾脏：15%~25%的MCTD患者可发生肾脏受累，大多数患者通常无症状。膜性肾病是最常见的表现。肾病有时与显著的发病率、高血压风险因素和慢性肾脏疾病相关，通常需要透析。

中枢神经系统（CNS）： 虽然MCTD通常不累及CNS，但在约25%的患者中描述了CSN轻度受累，三叉神经痛是其最常见的表现，但也可发生精神病、惊厥、周围神经病变、头痛、颈部强直、无菌性脑膜炎和感音神经性听力损失。

胃肠道：常见表现为食管动力不足、扩张和胃食管反流（GERD），其他表现包括胰腺炎、巨结肠、十二指肠出血、门静脉高压和自身免疫性肝炎。很少有患者会出现蛋白质丢失性肠病。

血液系统：贫血和白细胞减少较常见，血小板减少也有报道。

（1） 实验室检查

全血细胞计数将显示，近75%的患者出现贫血和白细胞减少症。75%的MCTD患者也存在高丙种球蛋白血症。几乎所有患者的红细胞沉降率（ESR）均升高。免疫标志物包括高滴度斑点型抗核抗体（通常大于1280）、高滴度抗U1-RNP、抗U1 70kd抗体。资料显示，65%的MCTD患者类风湿因子呈阳性，50%的患者抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体呈阳性。大多数具有肌炎特征的患者肌酶高于正常值。VDRL假阳性和低补体水平是某些患者的特征。抗磷脂抗体与肺动脉高压有关。尿液分析可显示蛋白尿。通常不存在抗双链DNA、抗着丝粒、抗Scl-70和抗PM-1抗体。

（2）影像学检查

胸部X线：有助于评估肺部浸润、胸腔积液和心脏肿大。肺动脉高压患者可出现肺动脉扩张。

关节X线：受累关节的X片可显示关节周围小而不对称的侵蚀。可能出现软组织肿胀、畸形和类似于银屑病关节炎的破坏性关节炎。很少发现关节周围骨质减少和无菌性坏死。

超声心电图：超声心动图可显示心包积液、二尖瓣脱垂、左心室肥厚和继发于肺动脉高压的变化。

心电图：心电图异常表现包括半传导阻滞、束支传导阻滞、房室传导阻滞、心包炎继发性改变和心包积液。

肺功能测试：ILD会降低一氧化碳的扩散能力、用力肺活量、用力呼气量和6分钟步行测试。

计算机断层扫描：高分辨率计算机断层扫描对ILD诊断非常敏感。常见表现包括毛玻璃样混浊、线状混浊、胸膜下微小结节、间隔增厚、牵拉性支气管扩张，通常以外周和下叶为主。蜂窝状、肺气肿和小叶中心结节不太常见。

血管造影：雷诺现象患者可出现中度动脉闭塞。

右心导管术：MCTD合并肺动脉高压的确诊需要右心导管术证明静息时平均肺动脉压大于20 mmHg。

Alarcon-Segovia是常用的诊断标准之一，包括高滴度阳性抗U1-RNP抗体 （超过1/1600）和以下三种或三种以上临床表现：雷诺现象、手部水肿、滑膜炎、组织学证实的肌炎和肢端硬化。

2019年，日本共识小组提出了一套修订的MCTD诊断标准，将疾病的特征分为以下四类：1）雷诺现象；2）免疫表现，如抗U1-RNP抗体；3）器官受累，包括肺动脉高压、无菌性脑膜炎、三叉神经病变；4）可出现SLE样、SSc、PM和DM的重叠表现。

由于存在非特异性症状和不同的器官受累，MCTD需与SLE、RA、PM、DM、SSc、细菌感染、特发性肺动脉高压以及原发性雷诺现象相鉴别。

MCTD的治疗目标为控制症状，并以临床表现和器官受累为指导。雷诺现象的对症处理包括避免咖啡因、吸烟、低温和受伤，口服钙通道阻滞剂（CCB）如降低外周阻力的硝苯地平，静脉注射前列腺素和局部硝酸甘油也有一定疗效。病例报告显示其对利妥昔单抗也有反应。

关节炎和关节痛患者通常对NSAIDs和羟氯喹有反应，对于难治性滑膜炎患者，可使用糖皮质激素和甲氨蝶呤。胸膜炎、心包炎、肌炎、心肌炎和无菌性脑膜炎患者通常对糖皮质激素有反应，甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤和霉酚酸酯通常作为二线药物使用。激素抵抗性肌炎可能对静脉注射免疫球蛋白有反应。

肺动脉高压通常对糖皮质激素反应较弱。在右心导管插入术中对血管扩张剂有反应的患者可接受CCB治疗。华法林的抗凝效果尚不清楚。前列腺素、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂、糖皮质激素和环磷酰胺的免疫抑制都可考虑。

食道疾病对糖皮质激素也有反应。GERD的治疗方法包括质子泵抑制剂（PPI）、改变生活方式和饮食，如抬高床头和避免饮食诱因。对于每日两次PPI治疗失败的患者，可选择促动力药和胃底折叠术。对于食管动力不足患者，需选用促动力药。吸收不良的患者应进行无乳糖饮食，中链甘油三酯应替代长链脂肪酸。

自身免疫性溶血性贫血和血小板减少症患者可接受糖皮质激素初始治疗。对于耐药患者，临床医生可以考虑使用利妥昔单抗。

约1/3的MCTD患者可完全康复，1/3的患者可能会出现危及生命的并发症。预后取决于受影响的器官、炎症程度和疾病进展的速度。死亡率为8%~36%。在匈牙利进行的一项研究中，确诊后5年和10年的生存率分别为98%和96%。肺动脉高压是最常见的死亡原因，其他原因包括间质性肺病、感染、心血管疾病和恶性肿瘤。IgG抗心磷脂抗体的存在可能与严重疾病表型有关。

表位扩散可在疾病期间发生，导致临床特征的改变。例如，在MCTD患者随访期间，与没有表位扩散的患者相比，表位扩散的患者出现皮肤硬化的比例较低，出现间质性肺病的比例较高。此外，MCTD患者在临床上可进展为其他结缔组织病（CTD），如 SSc、RA、SLE和干燥综合征，而其他CTD或未分化CTD患者最终也可能发展为MCTD。

很少发生危及生命的并发症，例如血栓性血小板减少性紫癜、肾危象、恶性高血压和继发于肺动脉高压的呼吸衰竭。心血管并发症包括扩张型心肌病、心脏压塞、冠状动脉硬化伴缺血性心肌病和心律失常。感染会加速动脉粥样硬化，免疫抑制剂的副作用会导致恶性肿瘤。横贯性脊髓炎是一种罕见的中枢神经系统并发症。

对患者进行有关疾病发生和管理的教育对提高生活质量至关重要。应鼓励患者积极参与决策过程。对于GERD和吸收不良的患者，应接受有关生活方式和饮食改变的教育。积极的生活方式和锻炼计划有助于关节炎患者控制症状。

MCTD与其他几种CTD相似，容易误诊。由于其症状的多样性和可变性，诊断对护理从业人员和初级保健医生来说可能具有挑战性。早期诊断和针对性治疗与更好的临床结局相关，关键是要识别早期的迹象和症状，并尽早转诊至风湿病学专家。明确诊断通常需要密切的随访和鉴别临床、实验室和放射学发现的特征演变。

多学科协作是提高患者生活质量的关键。心肺科和其他专科医生应根据器官受累情况进行转诊。护士和医生应提供患者教育，以确保患者了解体征和症状以及何时就医。药剂师应该帮助患者了解所使用的药物及其潜在的副作用。应通过药物和非药物方法解决疼痛，例如物理治疗、心理、社会和情感支持。

MCTD临床表现多样，易与其他CTD相混淆，临床应注意鉴别诊断。早期诊断、积极进行针对性治疗可有效改善患者预后，提高患者生活质量。

本文编译自：Sapkota B, Al Khalili Y. Mixed Connective Tissue Disease. 2022 May 1. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 31194355.

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