CXCL12/CXCR4-Rac1介导的成骨前体细胞迁移有助于AS病理性新骨的形成

Science Advances

IF：14.136

病理性新骨形成是AS的特征性表现之一，最终可导致患者出现严重的脊柱强直和关节畸形，然而其发生机制尚未完全明确。成骨前体细胞（OPCs）被认为是骨化的响应细胞，常驻和招募的OPC都有助于病理性新骨形成，但尚不清楚这些细胞如何迁移到新骨形成部位。了解OPC迁移的潜在机制有助于进一步阐明AS中新骨形成的发病机制，并为减缓AS进展提供潜在的治疗靶点。CXCL12通过与其受体CXCR4相互作用介导的细胞迁移在类风湿关节炎和骨关节炎中发挥了重要作用，然而，CXCL12/CXCR4信号是否参与AS病理性新骨形成仍不清楚。Cui等通过招募OPCs将CXCL12确定为病理性新骨形成的关键因素。

研究发现，CXCL12在病理性新骨形成区域高度表达，而OPCs被招募到CXCL12异常表达部位（图1）。用AMD3100抑制CXCL12/CXCR4轴或条件性地敲除CXCR4减弱了AS 动物模型中OPCs的迁移和随后的病理性新骨形成，而CXCL12过表达的动物模型则出现关节强直表型。进一步的研究发现，Rac1是CXCL12/CXCR4轴诱导OPCs迁移和病理性新骨形成的关键介质。这些发现揭示了CXCL12在AS中的新作用，并表明靶向CXCL12/CXCR4-Rac1轴是防止轴向骨骼强直进展的潜在策略。

图1 CXCL12/CXCR4诱导OPCs迁移

来源：

Cui H, Li Z, Chen S, et al. CXCL12/CXCR4-Rac1-mediated migration of osteogenic precursor cells contributes to pathological new bone formation in ankylosing spondylitis. Sci Adv. 2022 Apr 8;8(14):eabl8054.

长链非编码RNA在AS中的新作用

Frontiers in Immunology

IF：7.561

AS是一种慢性全身性自身免疫性疾病，其特征是炎症、骨侵蚀、脊柱和骶髂关节的骨刺形成。然而，AS的病因和分子发病机制仍不清楚。最近，越来越多的研究表明，长链非编码RNA（lncRNA）在AS的发生发展中发挥着关键作用。研究表明，与炎症信号调节相关的大量lncRNA（例如H19、MEG3、LOC645166）在AS中失调，并可作为诊断和预测AS预后的新生物标志物。在这篇综述中，研究者总结了关于AS的lncRNA分析研究以及与AS发病机制相关的关键lncRNA的功能作用和机制，并讨论了它们作为AS生物标志物和药物靶标的潜在价值。

:large_blue_diamond: 血清lncRNA-AK001085在AS患者中显著下调，其区分AS和对照的特异性为93.6%，敏感性为62.9%，是一种很有前途的AS诊断标志物。

:large_blue_diamond: 血浆NKILA（NF-κB相互作用LncRNA）水平在活动性AS患者中显著上调，且与转化生长因子（TGF）-β的表达呈显著正相关。这些结果表明，NKILA的功能可能与TGF-β信号传导相关，并可能作为预后指标。

:large_blue_diamond: lncRNA H19在AS中显著上调，H19通过与miR-675-5p和miR-22-5p相互作用，作为VDR-IL-23/17A信号轴上的竞争性内源性RNA来调节炎症，是AS潜在的治疗靶点。

:large_blue_diamond: lncRNA TUG1（牛磺酸上调基因1）和lncRNA MEG3（母体表达基因3）可作为AS的诊断和预后标志物。lncRNA TUG1在AS患者中显著下调，其低表达与更高的疾病活动、更频繁的住院以及长程治疗相关，其区分AS和对照的AUC分别为0.8911和0.7968。研究发现，MEG3的异常下调可以通过增加miR-146a的丰度来促进炎症反应，而恢复MEG3表达或是抑制AS进展的新疗法。

:large_blue_diamond: LINC00311在AS中上调，并可预测疾病活动和复发；LOC645166通过调节T细胞中的NF-κB在AS的发展中发挥重要作用；PBMC lnc-ITSN1-2可作AS患者对TNF抑制剂反应性的替代标志物。

来源：

Sun R, Wang X, Sun X, et al. Emerging Roles of Long Non-Coding RNAs in Ankylosing Spondylitis. Front Immunol. 2022 Feb 10;13:790924.

乌帕替尼是对NSAIDs反应不佳的成人活动性AS患者的另一选择

Arthritis & Rheumatology

IF：9.586

JAK抑制剂的出现为风湿免疫患者提供了更多选择，目前JAK抑制剂已成功用于类风湿关节炎、银屑病关节炎等，针对AS的研究也正在进行中。SELECT-AXIS 1前期研究显示，接受乌帕替尼（upadacitinib）治疗的对非甾体类抗炎药（NSAIDs）反应不佳的成人活动性AS患者在第14周达到国际脊柱关节炎协会40%缓解（ASAS40）的比例显著多于安慰剂组，疾病活动、影像学表现也得以显著改善，且耐受性良好。这项研究报告了乌帕替尼接受15 mg每天一次至1年的AS患者的安全性和有效性。

结果显示，在第64周，持续使用乌帕替尼组或安慰剂-乌帕替尼组中达到ASAS40的患者比例相似，≥70%（基于NRI）和≥81%（基于观察性分析）的患者达到强直性脊柱炎疾病活动评分（ASDAS）显示的低疾病活动度。此外，≥34%（NRI）和≥39%（观察到的分析）在第64周时达到基于ASDAS的非活动性疾病或ASAS部分缓解。从基线（第0周）到第64周，疼痛、功能和炎症的平均变化显示出持续改善或持续维持。在接受乌帕替尼治疗的182名患者（237.6患者年）中，共报告了618起不良事件，未报告有严重感染、主要不良心血管事件、静脉血栓栓塞事件、胃肠道穿孔或死亡。

总之，这项双盲、安慰剂对照、开放标签研究表明，乌帕替尼15 mg每天一次在1年内显示出持续一致的疗效，且耐受性良好。在第14周从安慰剂转换为乌帕替尼的患者与接受持续乌帕替尼的患者表现出相似的疗效。

来源：

Deodhar A, van der Heijde D, Sieper J, et al. Safety and Efficacy of Upadacitinib in Patients With Active Ankylosing Spondylitis and an Inadequate Response to Nonsteroidal Antiinflammatory Drug Therapy: One-Year Results of a Double-Blind, Placebo-Controlled Study and Open-Label Extension. Arthritis Rheumatol. 2022 Jan;74(1):70-80.

根据基线变量预测TNFi的初始反应概率或有助于个性化治疗决策

JAMA Network Open

IF：8.483

肿瘤坏死因子抑制剂（TNFis）彻底改变了AS的管理；然而，大约一半的患者缺乏显著的临床反应，这表明治疗反应存在异质性。识别可能对TNFis有反应或无反应的患者可以为个性化治疗提供机会。这项回顾性队列研究旨在开发和验证活动性AS患者对TNFis短期治疗反应的预测模型。

研究使用的TNFi组数据来自于2002年~2016年在对NSAIDs无效的成人活动性AS患者中进行的10项随机临床试验（RCT），这些RCT为Ⅲ期和Ⅳ期研究，评估了TNFi在第12和（或）第24周时与安慰剂或抗风湿药相比的疗效。纳入的所有患者都接受了至少12周的原始TNFi治疗。该队列分为训练集和测试集。结果包括基于12周时AS疾病活动度评分变化的主要应答和无应答。机器学习算法被用于估计患者有主要反应和没有反应的概率。

研究共纳入1899名受试者。训练集包括1207人（平均年龄39岁，75.2%为男性），其中407人（33.7%）有主要反应，414人（34.3%）没有反应。在简化的logistic回归模型中，主要反应的准确率为0.74，无反应的准确率为0.75。主要反应概率随着C反应蛋白（CRP）水平、医生整体评估（PGA）和巴斯AS疾病活动指数（BASDAI）问题2评分的升高而增加，随着体重指数（BMI）和巴斯AS 功能指数（BASFI）评分的升高而降低；而无反应的概率随着年龄和BASFI评分的升高而增加，随着CRP水平、BASDAI问题2评分和PGA的升高而降低（图2）。在测试集中（692名参与者，平均年龄38岁，77.0%为男性），模型表现出中高度准确性。

图2 逻辑回归模型和随机森林模型中的排列特征的重要性

研究者认为，根据基线变量预测TNFi的初始反应概率，这可能有助于个性化治疗决策。在临床中，选择TNFi治疗的信心可能因主要反应的高概率评分而增强。预计有高概率的患者没有反应可能会引发关于治疗依从性的问题。相反，如果预测无反应可能性高的患者出现无反应，则可能会迅速终止TNFi治疗。

来源：

Wang R, Dasgupta A, Ward MM. Predicting Probability of Response to Tumor Necrosis Factor Inhibitors for Individual Patients With Ankylosing Spondylitis. JAMA Netw Open. 2022 Mar 1;5(3):e222312.

雷公藤苷作为单药或辅助治疗可改善AS患者的临床指标，提高总有效率

Oxidative Medicine and Cellular Longevity

IF：6.543

在中国，雷公藤苷（TG）被长期用于治疗炎症性疾病，如AS、类风湿关节炎等，具有消炎、通络、消肿、解毒、祛湿、祛风、抑制体液和细胞免疫的作用，可显著改善AS患者的临床特征。越来越多的高质量RCT证明了TG治疗AS的安全性和有效性，但很少有相关的荟萃分析或系统评价。Lin等根据已有文献评价了TG治疗AS的安全性和有效性。

在中国维普数据库、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、万方Web of Science、EMBASE、中国国家知识基础设施和PubMed中检索2021年初至12月发表的RCT。结果的主要变量包括红细胞沉降率（ESR）、CRP、脊柱疼痛视觉模拟评分（SP-VAS）、BASFI和BASDAI，次要变量包括药物不良反应（ADR）以及总体临床有效率。

研究共纳入15项RCT，1186名AS患者。荟萃分析结果表明，TG作为辅助治疗或单药治疗降低了AS患者的BASDAI、BASFI、SP-VAS评分、血清CRP和ESR水平。此外，TG治疗明显提高了AS的总有效率。与对照相比，未发现TG显著增加ADR的发生率（RR=1.216，95%CI：0.848~1.742，P=0.288）。因此，TG可能是治疗AS的一种选择，但该研究的整体证据质量较低，未来仍需在高质量、大样本RCT中进行验证。

来源：

Cui H, Li Z, Chen S, et al. CXCL12/CXCR4-Rac1-mediated migration of osteogenic precursor cells contributes to pathological new bone formation in ankylosing spondylitis. Sci Adv. 2022 Apr 8;8(14):eabl8054.

关节内注射糖皮质激素是治疗活动性AS骶髂关节炎安全有效的方法

JCR-Journal of Clinical Rheumatology

IF：3.517

这项回顾性研究评估了骶髂关节内注射糖皮质激素（GC）治疗AS的疗效和安全性。研究在2012年至2018年期间招募了接受透视引导下骶髂关节内注射GC的AS患者，采用疼痛评分、急性期反应物、BASDAI、BASFI、AS病情活动度评分（ASDAS）评估疗效。尽管进行了干预，但将在3个月内开始使用与未开始使用生物制剂AS患者进行了比较。

研究纳入96例患者，共注射107次。干预治疗后，数字疼痛评分（7.8±1.8 vs 3.3±2.2，P<0.001）、急性期反应物（ESR：23.0 vs 13.0，P<0.001；CRP：1.0 vs 0.2，P<0.001）水平显著下降，BASDAI（6.2±1.8 vs 4.5±2.5，P=0.001）、BASFI（5.5 vs 1.8，P=0.001）、ASDAS-CRP（2.9±1.0 vs 2.3±1.3，P=0.046）和ASDAS-ESR（3.7±1.1 vs 2.4±1.3，P＜0.001）疾病活动评分也下降。但是，有12名患者在3个月内开始使用生物制剂，这些患者的ESR（P=0.01）、CRP（P=0.002）、BASDAI（P=0.027）和ASDAS-CRP（P=0.004）高于未使用生物制剂组。未发现严重的不良事件。

综上，这项研究表明骶髂关节内注射G是治疗活动性AS骶髂关节炎的一种安全、有效的选择。

来源：

Nam B, Kim TH, Lee SW, et al. Efficacy and Safety of Intra-articular Sacroiliac Glucocorticoid Injections in Ankylosing Spondylitis. J Clin Rheumatol. 2022 Jan 1;28(1):e26-e32.

生物制剂治疗可显著改善AS患者的生活质量

Seminars in Arthritis and Rheumatism

IF：5.532

评估AS患者的健康相关生活质量（HRQoL）对于更好地了解患者的疾病相关痛苦、帮助医生制定治疗计划以及优化医疗决策非常重要。已有研究表明AS患者的HRQoL显著低于普通人群，但尚无研究调查新型生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）对AS患者HRQoL的影响。这项系统性评价和荟萃分析综述了bDMARDs对AS患者HRQoL结局有效性的证据。

在PubMed、Embase和Clinicaltrials.gov数据库检索截至2022年2月报告bDMARD对AS患者HRQoL结局的RCT。已获批的用于治疗AS的bDMARDs疗法包括TNF抑制剂（英夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗和伊珠单抗）和IL-17A抑制剂（苏金单抗和赛妥珠单抗）。异质性（I²）用于确定研究之间的变异性。

共纳入16项RCT，3481名参与者。与安慰剂相比，bDMARDs治疗与HRQoL测量值显著改善相关，包括36项调查简表（SF-36）、欧洲五维健康量表（EQ-5D）和AS生活质量问卷（ASQoL）。SF-36物理成分评分（PCS）、SF-36心理成分评分（MCS）、EQ-5D和ASQoL与基线变化的汇总平均差异分别为4.39（95% CI：3.24~5.54，P<0.001）、2.37（95% CI：1.25~3.49，P=0.003）、0.11（95% CI：0.07~0.14，P<0.001）、-2.45（95% CI：-3.21~-1.70，P<0.001）。报告SF-36 PCS 的研究异质性较高（I²=79%），报告SF-36 MCS、EQ-5D和ASQoL的研究异质性中等（I²=61%、34%和49%）。总之，这项研究表明，生物治疗可显著改善AS患者的HRQoL。

来源：

Ho A, Younis I, Le QA. Impact of biologics on health-related quality of life in patients with Ankylosing spondylitis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Semin Arthritis Rheum. 2022 Mar 19;54:151996.

AS是发生髋部骨折的危险因素

Journal of General Internal Medicine

IF：5.128

据推测，强直性脊柱炎与因骨质疏松和跌倒风险导致的髋部骨折风险增加有关，但支持性证据有限且参差不齐。这项大型回顾性队列研究评估了AS患者发生髋部骨折的风险。研究纳入了2002年1月1日至2018年12月31日期间被诊断为AS的男性和女性患者，根据年龄和性别以5：1的比例进行匹配，通过Cox回归模型确定髋部骨折的风险比。

最终队列包括5909名AS患者和28671名匹配患者。其中AS队列的平均年龄为49岁，其中3762（64%）名男性，3638（62%）名以色列患者和1532（26%）名社会经济地位较低的患者。在45388和224192人年累计随访期间，AS和匹配队列中每1000人年分别有2.47和1.63例髋部骨折（图3）。AS患者较早发生髋部骨折（P=0.002）。在未经调整（HR=1.52，95% CI：1.23~1.88）和调整（HR=1.56，95% CI：1.27~1.93）模型中，AS与髋部骨折相关，这种关联在男性（HR=1.65， 95% CI：1.25~2.18）和女性（HR=1.48，95% CI：1.07~2.05）中都很明显（图4）。

图3 AS和匹配队列髋部骨折的累计发生率

图4 不同Cox模型中AS与髋部骨折的关系

该研究发现，与匹配队列相比，AS患者更早且更频繁地发生髋部骨折，表明AS是发生髋部骨折的危险因素，而AS患者可能会从更积极的筛查、缓解和预防髋部骨折危险因素（如跌倒和骨质疏松）中受益。

来源：

Tsur AM, David P, Watad A, et al. Ankylosing Spondylitis and the Risk of Hip Fractures: a Matched Cohort Study. J Gen Intern Med. 2022 Apr 11.