近日，欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）更新了纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的共识声明。该声明更新了HoFH的临床诊断标准，即低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）>10 mmol/L（>400 mg/dl）时提示可能存在HoFH，需要进一步评估。声明强调，HoFH的治疗决策取决于表型特征（LDL-C水平），而不是基因型。

联合降LDL-C治疗是基础，包括药物干预和脂蛋白单采术。加用有效的新疗法，例如用PCSK9抑制剂、然后使用evinacumab（抑制ANGPTL3的单克隆抗体）和（或）洛美他派（lomitapide，MTP抑制剂），可促使LDL-C达标或减少对脂蛋白单采术的需求。

HoFH的诊断标准

临床标准：

（1）LDL-C标准：未治疗时LDL-C>10 mmol/L提示HoFH，需要进一步评估来确诊；

（2）其他标准：10岁前出现皮肤或肌腱黄色瘤和（或）父母双方LDL-C水平升高（未治疗状态）且与杂合子高胆固醇血症（HeFH）相一致。

需注意的是，在二基因类型中，父母中一方可能LDL-C水平正常，而另一方的LDL-C水平可能与HoFH相一致。

遗传标准：基因检查确定，不同染色体上LDLR、APOB、PCSK9 、LDLRAP1 基因存在双等位基因致病或可能致病的变异，或不同基因位点存在 2 个此类变异。

只有根据公认标准判断为“致病或可能致病的”变异，才考虑作为HoFH的确诊基因诊断。

早期识别HoFH的筛查建议

1、已知父母双方均患有杂合子家族性高胆固醇血症或单纯高胆固醇血症时，儿科指南应包括新生儿血脂筛查。

2、共识专家小组提倡儿科普遍筛查家族性高胆固醇血症，这将提高对HoFH的检出率。

3、需要通过教育来提高所有医务人员对HoFH的认识。

HoFH患者的影像学检查

1、HoFH患者可能存在冠脉、股动脉、颈动脉等多血管亚临床动脉粥样硬化。影像学检查是管理HoFH的重要工具。

2、颈动脉斑块是早期动脉粥样硬化的标志，而颈动脉内膜中层厚度增加不是。通过三维超声定量检测颈动脉斑块是评估疾病进展和治疗反应的一种可靠方法。高分辨磁共振成像（MRI）已被证明可以检测血栓形成和富含脂质的颈动脉斑块。

3、HoFH患者应在基线时接受心脏和主动脉超声心动图评估，此后每年检查一次。应在3岁后至少进行一次CT血管造影检查，因为它还可鉴别冠状动脉开口狭窄（可能无症状）和主动脉瓣狭窄。只有在排除冠状动脉开口或主动脉瓣狭窄后，才能进行负荷心电图检查。

4、随访期间应根据临床指征进行CT血管造影检查。儿童的随访间隔取决于基线疾病、LDL-C的降低幅度、射线辐射风险和成本。如采用较新的CT设备和成像方法，射线辐射可能不成问题。早期影像学检查有助于识别软斑块和无症状动脉粥样硬化，以便于尽早干预。

5、冠状动脉钙化评分对年轻患者的预测价值较差，因为年轻患者的斑块中可能尚未出现广泛的钙化。

6、具有提示缺血或瓣膜功能障碍的症状和（或）体征的患者，需要进行有创冠脉造影。

7、主动脉的动脉粥样硬化负荷也可通过MRI或经食道超声心动图进行评估。

8、仔细的心电图或核素负荷检查可用来确定是否存在缺血。通过无创超声心动图评估的冠状动脉血流速度储备也可用来确定风险。

LDL-C治疗目标和策略

对于成年（≥18 岁）HoFH患者，LDL-C目标为<1.8 mmol/L，如有其他动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险因素[例如脂蛋白(a)升高、糖尿病]或已确诊ASCVD，LDL-C目标为<1.4 mmol/L。

对于儿童和青少年患者，如果在18岁前开始治疗且影像学评估无ASCVD，建议LDL-C目标为<3 mmol/L，如已确诊ASCVD，LDL-C目标则较低。

专家组承认，这些LDL-C目标是从未经临床试验验证的专家建议中推断出来的，而且在临床实践中LDL-C达标是有挑战性的。HICC注册登记研究显示，即便高收入国家也只有12%的成年患者达到LDL-C<1.8 mmol/L。但专家组认为，随着降脂治疗的不断进展以及可及性持续改善，未来LDL-C的达标情况可能会有所改善。

专家组指出，驱动治疗决策的是LDL-C水平（即表型），而不是基因诊断。联合降脂治疗（包括药物干预和脂蛋白单采术 ）是基础，还有生活方式干预（调整饮食和戒烟）。应尽早启动治疗，最好是在诊断时就开始治疗。

专家组指出，HoFH患者起始治疗就应该联用高强度他汀和依折麦布，而不是他汀单药治疗，但大多数患者需要额外的治疗才能达标。如可及，应在8周内考虑用PCSK9抑制剂。

PCSK9单克隆抗体治疗对许多HoFH患者有效。如患者接受治疗后LDL-C额外降低了15%以上，可以继续PCSK9靶向治疗，但如果反应不佳，应考虑停止治疗。

尽管PCSK9靶向治疗可使LDL-C平均降低约30%，但患者的LDL-C水平仍会大大高于推荐目标。后续的选择包括LDL受体非依赖性治疗和（或）脂蛋白单采术。

10 mmol/L，提示纯合子家族性高胆固醇血症！欧洲专家共识 src="https://img-a.haoyishu.com/article/content/8605/d1d82015-8306-46db-bdda-9ff16bb38b3c.jpg" data-type="png">注：图A为在无基因的情况下临床怀疑表型纯合子家族性高胆固醇血症的识别流程；图B为纯合子家族性高胆固醇血症（双等位基因）的治疗流程

纯合子家族性高胆固醇血症的识别和治疗

专家组表示，上述建议也适用于儿童和青少年，但必须使用经当地批准的药物治疗，以确保从小就用药，减少LDL-C累积暴露并改善结局。

儿童HoFH患者的治疗路径：

（1）一旦诊断，开始改变生活方式、应用他汀和依折麦布；

（2）如LDL-C>8 mmol/L，考虑进行脂蛋白单采术；

（3）如LDL-C>3 mmol/L，在可及和可负担的前提下，考虑新型降脂治疗；（4）如脂蛋白单采术或新型降脂治疗不可及，考虑肝脏移植。

专家组指出，基因治疗和基于CRISPR的基因编辑是有前景的治疗方法，但需要临床试验来评估它们的有效性和安全性。

家庭计划和怀孕

1、HoFH女性患者应在怀孕前、怀孕期间和怀孕后接受多学科团队的综合护理，包括心血管评估。

2、为了尽量减少LDL-C暴露，应在怀孕期间进行脂蛋白单采术，并从妊娠中期重新开始联用他汀和其他降脂药物。

为了改善世界各地的HoFH治疗，该声明建议建立国家筛查计划，通过教育提高公众认识以及制定考虑到当地实际的管理指南，包括专科中心、治疗的可及性及费用。

HoFH是一种罕见的常染色体半显性疾病，对男性和女性的影响相同，其特征是受孕时LDL-C水平就开始显著升高，ASCVD进程加速，通常导致过早死亡。

近期，阜外医院李建军等将脂蛋白(a)纳入了家族性高胆固醇血症的诊断模型，具有较好的诊断效能。

来源：

[1]2023 Update on European Atherosclerosis Society Consensus Statement on Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: new treatments and clinical guidance. European Heart Journal, 02 May 2023.

[2]孙荻, 曹晔萱, 李莎, 等. 纳入血浆脂蛋白(a)的家族性高胆固醇血症改良诊断模型的探索性研究[J]. 中国循环杂志, 2020, 35(2): 130-136. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2020.02.004.