关于唑来膦酸在骨科的临床应用，笔者已介绍了五期：早读 | 盘点唑来膦酸在骨科围术期的临床应用（2月23日）；早读 | 唑来膦酸治疗骨质疏松有哪些特殊的联合用药方案？（3月3日）；早读 | 盘点唑来膦酸防治骨质疏松的临床应用（4月15日）；早读 | 盘点唑来膦酸在肿瘤骨转移治疗中的应用（上篇）（5月5日）；早读 | 盘点唑来膦酸在肿瘤骨转移治疗中的应用（下篇）（5月12日）。
以上内容充分展示了唑来膦酸在骨科的广泛应用。但是，是药三分毒，唑来膦酸也不例外，也有不少不良反应，有些甚至是比较严重的不良反应。接下来，笔者将分三篇详细介绍一下唑来膦酸的不良反应及应对方法：唑来膦酸的不良反应及应对方法（上）：颌骨骨坏死、急性发热(6月10日)；唑来膦酸的不良反应及应对方法（中）：唑来膦酸引起其他不良反应的个案报道（6月22日）：唑来膦酸的不良反应及应对方法（下）：唑来膦酸引起的低钙血症、应对方法及安全用药4点提醒（暂未发布）。
临床医生在应用唑来膦酸治疗前必须熟悉其不良反应及应对方法，这样才能确保临床用药的安全和有效。
导 读
患者女性，68岁。患者于当日13：40予以唑来膦酸注射液5 mg改善骨质疏松治疗，输注前后分别予以250 mL生理盐水水化，输注时长>15 min。当日21点左右患者突发呼吸困难，双肺遍布湿啰音，心率快，节律整齐，予以吸氧6 L／min。
考虑Ⅱ型呼吸衰竭，予以甲泼尼龙抗炎、多索茶碱平喘、碳酸氢钠纠酸、无创呼吸机辅助通气、控制血压等对症治疗，1 h后患者症状无缓解，意识障碍，呼之不应，双侧瞳孔4 mm，对光反射迟钝，急行床旁气管插管，转往ICU继续治疗。
本例患者有肺部感染的基础病史，入院时C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)及IL-6炎性因子较正常水平高，而发病后血象及炎性因子均增高，加之患者首次使用唑来膦酸，作者推测使用唑来膦酸后可能加重了炎性反应。本例患者体重及白蛋白偏低，存在较多基础疾病，可能是加重输注唑来膦酸后不良反应的因素。
作者提醒：临床使用唑来膦酸中应仔细询问患者病史，评估患者身体状况，密切监测血钙、血磷等电解质及炎性因子的变化[2]。
患者，女，63岁。入院时各血常规指标基线值基本正常，静脉滴注唑来膦酸注射液后第2天即出现明显白细胞减少症状( WBC、N、L 均减少)，与该药使用存在合理的时间关系，且2018 年第二次注射唑来膦酸注射液后亦有白细胞减少症状，考虑唑来膦酸注射液引起白细胞减少可能性大，但不完全排除合并血液系统疾病引起的白细胞减少可能，如多发性骨髓瘤亦可表现为全身骨痛，常伴有贫血，也可引起骨质疏松。Naranjo’s 评估量表评分7分，提示白细胞减少不良反应与唑来膦酸的关联性为很可能有关。
作者提醒：唑来膦酸注射液使用前应仔细询问患者既往史、唑来膦酸用药史、药物不良反应史，特别是药物过敏史，当静脉用药达3年后应评估患者病情以确定是否继续用药。此外，当伴有血液系统或与自身免疫机制相关疾病时，应明确血常规指标基线，警惕使用唑来膦酸注射液可能引起的血液系统不良反应，严密监测血常规指标变化，如出现严重白细胞减少症，应及时停药并对症处理，从而减少并发症的发生[3]。
另外，刘鹏等报道唑来膦酸注射液致Ⅳ度粒细胞缺乏症1例[4]。
患者男，71岁。患者入院后，经过各项影像学检查及前列腺活检穿刺，前列腺癌伴骨转移诊断明确。入院时血象正常，使用唑来膦酸的第二天查血常规就出现明显的全血细胞减少，这与用药的关系极为密切，停药２个月后患者血象基本恢复正常。考虑到该药不良反应与唑来膦酸的使用有时间相关性，故判断患者全血细胞减少为唑来膦酸导致。
作者提醒：临床医务人员需要提高警惕，开具唑来膦酸医嘱前应仔细询问患者药物过敏史，用药期间应严密观察，出现血象异常应及时停药就诊，尽量避免全血细胞减少的发生及减轻其继发性损害[5]。
患者，女，57岁。入院时患者诊断为原发性骨质疏松症。患者既往曾服用过对乙酰氨基酚 ( APAP )没有出现肝毒性，APAP治疗剂量时认为相对无毒，只有以单次或重复高剂量服用或长期大量摄入后才能引起毒性，所以患者只单次服用500mg APAP无法解释肝损伤。
而有少量文献报道唑来膦酸可引起肝损伤。本例患者ALT203 U/L、AKP 187 U/L，RUCAM评分为7.6，提示唑来膦酸与肝损伤的因果关系为很可能( 6～8分) 。同时采用诺氏( Naranjo) 评价量表对不良反应与可疑药物唑来膦酸进行关联性评分，得分为5分，关联性判定为很可能( 5 -8分)。因此判定肝损伤很可能为唑来膦酸所致。
由于双膦酸盐类药物治疗骨质疏松症超过5年的获益证据有限，且使用超过5年，可能会增加罕见不良反应的风险。因考虑药物假期，国内原发性骨质疏松症诊疗指南建议静脉双膦酸盐治疗3年，应对骨折风险进行评估。该病例只有第一次输注唑来膦酸引起肝酶升高的情况，建议若在后期继续使用唑来膦酸治疗应注意监测肝脏、肾脏生化指标[6]。
患者，女，49岁。入院诊断骨质疏松症。此次入院后查甲状腺功能为亚临床甲亢，甲状腺相关抗体指标偏高，甲状腺彩超异常，但患者无明显高代谢临床症状。患者基础疾病为亚临床甲亢，使用唑来膦酸之前患者并未出现明显甲亢高代谢表现，实验室指标也未见明显亚临床甲亢加重趋势，单独基础疾病引发病情变化可能性不大。
该患者出现甲亢危象与唑来膦酸使用存在时间关联，诺氏不良反应评估量表评分为5分，提示两者“很可能”有关，故判断甲亢危象为使用唑来膦酸导致。
唑来膦酸导致甲亢危象虽然已经有报道，但出现严重急性期反应仍然是值得关注的事件，虽然说明书中未提及甲亢患者使用注意事项，但临床医务人员在合并甲状腺疾病的骨质疏松患者中使用双膦酸盐类药物抗骨质疏松治疗时需提高警惕，仔细询问病史，评估甲状腺功能及相关情况，尽量避免不良事件发生[7]。
患者，女，62岁。本例“骨质疏松症”患者既往无“眼病”病史，入院前规律服用“碳酸钙D3片、阿法骨化醇”半年，未出现不良反应，在唑来膦酸首次给药后30h出现发热、肌肉酸痛等急性期反应，对症处理后好转；约50h出现左眼干涩；给药后第５天出现左眼疼痛肿胀，伴流泪、干涩感，左眼巩膜充血、水肿，左眼球稍突。Naranjo不良反应概率量表评分为６分，表明患者罹患眼眶炎症和唑来膦酸治疗之间存在“很可能”相关。
患者经局部及静脉使用糖皮质激素眼部症状好转，出院停糖皮质激素后病情反复，故予甲泼尼龙冲击治疗后明显好转，后转为口服，逐渐减量。
双膦酸盐引起眼眶炎症非常罕见，自1999年全球首次公开报道双膦酸盐引起的眼眶炎症药 品不良事件（ADE）的39例报告中，由唑来膦酸治疗原发性骨质疏松症致眼眶炎症ADE仅18例。
眼眶炎症ADE虽然罕见，但不及时处理可影响视力，造成严重后果。若患者应用双膦酸盐后出现眼睑水肿、眼痛、眼球突出，复视等症状，排除甲状腺功能亢进症及其他眼眶疾病，应高度警惕双膦酸盐引起眼眶炎症ADE的可能性，尽快诊断，及时用药。
一般适当的口服和静脉应用皮质类固醇药物，可使临床症状迅速改善。但因为有使骨质疏松潜在恶化可能，皮质类固醇药物治疗也存在利与弊的权衡。在存在激素禁忌或激素疗效不佳，或激素减量后病情复发时，可采用低剂量放射治疗。如果激素治疗后症状进展，应评估感染性病因。炎症性眼病可导致失明和视力损害，目前普遍认为是免疫介导的，难以控制的病例通常可加用环孢菌素、苯丁酸氮芥、他克莫司和环磷酰胺等免疫抑制剂治疗[8]。
作者简介
常怡勇，河南省周口市第一人民医院药学部 副主任药师 执业药师，丁香园用药助手公众号优秀科普作者，新媒体《医学界》优秀作者，自我药疗杂志(北京)特约撰稿人，赛柏蓝《基层医师公社》等多家医药科普公众号特约撰稿人，多家医药科普公众号特约审稿专家河南省中医文化建设与科学普及分会常务委员，周口市医学会医疗事故技术鉴定专家，河南省中医药科普工作先进个人。个人公众号:《药聊斋》。《药聊斋》聊医论药，宣传合理用药知识，疾病防治方法，促进公众健康!可加作者微信(药聊斋)13938049349
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