【引言】
研究表明，除了胆固醇和甘油三酯，载脂蛋白也与动脉粥样硬化性心血管病有关，尤其是载脂蛋白A1（ApoA-I）。由ApoA-I介导的胆固醇外排可去除动脉粥样硬化斑块中多余的胆固醇，并将其输送到肝脏进行排泄。胆固醇外流受损与冠状动脉疾病稳定期和近期MI患者心血管事件发生率较高有关。而CSL112是一种血浆衍生的apoA-I，是高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的主要功能成分，用磷脂酰胆碱重组为盘状脂蛋白，并用蔗糖稳定，可提高胆固醇流出能力。
北京时间4月6-9日，第73届美国心脏病学会年度科学会议（ACC.24）于美国亚特兰大举办，来自美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的C.Michael Gibson教授公布了AEGIS-II试验的主要结果。这是一项3期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验，旨在研究CSL112与安慰剂相比在高危急性心梗（AMI）患者中的疗效和安全性。
图1 ACC.2024 会议截图
研究HDL功能较HDL-C水平更具价值
首先，C.Michael Gibson教授讲到，高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平与心血管疾病发病率之间存在负相关，兼之发现HDL在胆固醇逆向转运中发挥重要作用，HDL从血液和动脉壁收集多余的胆固醇，并将其输送到肝脏，然后代谢排出，负责清除血管的粥样斑块。这种持续的行动可以防止危险的斑块堆积。
因此人们开始探索提高HDL胆固醇的疗法。然而，尽管每日一次的胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂能够提高HDL胆固醇水平，但并未降低心血管疾病、缺血性心脏病、心肌梗死、外周动脉疾病的发病率。因此，HDL疗法的重点转向尝试改善HDL的功能或质量，并开始努力测量和提高胆固醇外排能力，从而促进胆固醇逆向转运。
测量巨噬细胞的胆固醇外排能力可以用来预测HDL功能。研究显示，由载脂蛋白A-I（ApoA-I）介导的胆固醇外排可去除动脉粥样硬化斑块中多余的胆固醇，并将其输送到肝脏进行排泄。胆固醇外流受损与冠状动脉疾病稳定期和近期急性心梗（AMI）患者心血管事件发生率较高有关，改善胆固醇外排能力(CEC)与心肌梗死后6年生存率的提高有关。
图2 胆固醇外排能力示意图（来源：讲者PPT）
AEGIS-Ⅱ研究：ApoA-I输注与急性心梗的心血管结局的关系
研究背景及目的
CSL112是一种人血浆衍生的ApoA-I，由于单剂量CSL11可显著提高胆固醇外排能力，在输注后数小时内开始起效并持续数天，因此开展了一项3期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验（AEGIS-II试验），以研究对输注CSL112与安慰剂相比在高危AMI患者中的疗效和安全性。
研究方法及流程
研究招募了来自49个国家/地区850多个地点的18,219例患者。参与者按1:1的比例随机分配接受安慰剂 (n=9,107)或每周1次，连续四周6 g输注CSL112 (n=9,112 )，第一次输注在首次因MI就医后的5天内进行，并在随机化后30天内完成整个疗程。随访评估则在最初筛选时和每次输注就诊时进行，以及在第29、60和90天以及此后每90天直到第 365 天进行。主要疗效结局是从随机化到90天时间内，首次发生AMI、卒中或心血管死亡的复合事件。
图3 AEGIS-II试验研究流程（来源：讲者PPT）
研究结果
·基线资料：CSL112组与安慰剂组相比，心肌梗死类型、介入治疗比例、药物治疗及血脂水平均无显著性差异（表1）。
表1 基线资料（来源：讲者PPT）
·主要研究结果：虽然每周输注四次CSL112总体上是安全的，但在90天的随访中，并未观察到心血管原因死亡、心肌梗死或卒中（主要终点）的复合风险显著降低，CSL112与安慰剂相比在统计学上没有在显著降低，分别为4.8%和5.2%（HR，0.93；95% CI, 0.81-1.05；P=0.24）（图4）。
图4 AEGIS-II试验主要研究结果（来源：讲者PPT）
在180天和365天的数据则显示CSL112组比安慰剂组的心血管原因死亡、心肌梗死或卒中（主要终点）的复合风险低，但差异无统计学意义，此结果在多个亚组中都是相似的（表2、图5）。
表2 AEGIS-II试验亚组分析结果（来源：讲者PPT）
图5 AEGIS-II试验主要终点亚组分析（来源：讲者PPT）
·不同类型心肌梗死的事件率：随访90天，CSL112组4b型心肌梗死的累积发生率显著低于安慰剂组（P=0.038）；随访180天，CSL112组全类型心肌梗死的累积发生率显著低于安慰剂组（P=0.038）（图6）。
图6 不同类型心肌梗死的事件率（来源：讲者PPT）
·安全性：两组的不良事件发生率相似。两组发生免疫系统异常事件（例如超敏反应或类过敏反应）的数量均较低，但CSL112组患者的发生率显著高于安慰剂组；CSL112组患者在治疗期间发生急性肾损伤事件的数量更少；两组在潜在肝损伤、新发心衰或心衰恶化方面无显著差异。
研究结论
AEGIS-II是第一项正式检验加强胆固醇流出是否能降低主要心血管不良事件复发率的试验。研究结果显示伴有多血管疾病和其他心血管危险因素的AMI患者中，接受指南指导的规范化治疗，每周输注4次CSL112在90天内没有显著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的主要终点；在预先指定的亚组中，主要终点具有一致性；CSL112这种药耐受性良好。
讨论与展望
讨论环节，C.Michael Gibson教授指出，尽管AEGIS-II 的主要结果未达到降低高危AMI后患者主要不良心血管事件风险的主要终点，但随着基线低密度脂蛋白C（LDL-C）升高，载脂蛋白A-I输注的潜在治疗效果显著增加。在亚组分析中，CSL112似乎对基线LDL-C≥100 mg/dl患者有效，而对LDL＜100 mg/dl患者无效。载脂蛋白A-I输注对高脂血症患者的益处在生物学上是合理的，但观察结果是由假设产生的，需要前瞻性研究进行验证。
图7 ACC.2024 会议截图
参考文献
Ballantyne C M, Nambi V. HDL Therapeutics — Time for a Curtain Call or Time to Reconceptualize?[J]. New England Journal of Medicine,0(0).
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