托伐普坦是一种新型选择性血管加压素V2受体拮抗剂，2009年在美国最先上市，是全球范围内的第1个高选择性血管加压素受体拮抗剂。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》推荐，托伐普坦对顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著，推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者（Ⅱａ，Ｂ）。

《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》推荐起始剂量7.5~15mg，1次/d，每日常用量15mg，每日最大量30mg；可用于对利尿剂反应不佳或抵抗的心力衰竭（心衰）（Ⅱa，B）^[1]。本文仅对托伐普坦在心衰治疗中的应用等问题给予总结，以供临床参考。

导读

托伐普坦与集合管上的V2受体结合并阻断其活性，使水通道蛋白-２从内膜上脱落，降低其 表达，阻止了V2受体介导的肾脏水重吸收；增加尿液中游离水的排泄，减少水潴留，降低容量负荷，恢复钠离子水平；同时抑制环磷腺苷生成和积聚，升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水份从尿液排出。

托伐普坦口服给药，其药物动力学不受食物的影响。在60～480mg的剂量范围内单次给药后72 h内累计尿量呈剂量依赖性，但给药后12h内的尿量在各个剂量组相似，同时血浆醛固酮、肾素及血管加压素无剂量依赖性的增加。通常认为在合适的监测条件下，15～60mg的给药剂量是安全的，同时在高剂量时并无重大的安全问题被发现^[2]。

低钠血症指由于多种原因造成血清中钠离子浓度低于135 mmol/L的一种电解质紊乱病理状态，是急性心力衰竭中最常见的电解质紊乱情况之一。这种情况在心力衰竭未能得到有效控制的患者中更加普遍。

Tosh等^[3]将高渗盐水和托伐普坦分别应用于低钠血症的临床治疗过程中，结果发现在口服 3.0%高渗盐水和托伐普坦2 d后，均可以起到较好的低钠血症纠正作用，但在3d后发现口服托伐普坦患者的血钠水平明显高于口服3.0%高渗盐水的患者。在托伐普坦多中心研究^[4] 中，针对高容量或正常容量的低钠血症患者，给予口服托伐普坦或安慰剂治疗1个月，结果显示第4天起，经托伐普坦口服治疗患者血钠水平明显上升。

另有相关研究^[5]指出心力衰竭伴有低钠血症患者应尽早使用托伐普坦有助于长期预后效果的提高。但必须注意^[6]，托伐普坦迅速增加血钠浓度的同时会增加渗透性脱髓鞘综合征和脑血管系统损伤的风险，因此强调在使用该药物的过程中应对血钠水平进行严密监测。

托伐普坦可改善水钠潴留，减轻心脏容量负荷，从而减轻心力衰竭体征和临床症状。此外，托伐普坦不会对肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）产生刺激作用，且具有保护肾脏和心肌的作用^[7]。有国外研究^[8]表明，在短期治疗急性心力衰竭中应用托伐普坦具有较好的获益，且药物不良反应不明显。

相关研究^[9]比较呋塞米注射液与托伐普坦片对心力衰竭伴心脏收缩功能障碍患者的疗效，结果显示，治疗后托伐普坦组患者心脏指数、左心室射血分数均较呋塞米组患者显著升高，而左室收缩末期内径（LVESd）及左室舒张末期内径（LVEDd）均显著低于呋塞米组患者，同时显著增加了24h尿量；托伐普坦组总不良反应发生率为5.88%，显著低于呋塞米组的19.61%。

张婧等^[10]在分析托伐普坦安全性及疗效的研究中显示，80岁以上的慢性心力衰竭患者使用托伐普坦首次剂量为每次7.5 mg，每天1次，连续治疗2周以上，结果发现治疗第1天患者的下肢水肿情况明显改善，呼吸困难症状明显减轻；治疗第7天患者的心功能生化指标B型利钠肽（BNP）由治疗前450.2 mmol/L降至356.5 mmol/L，相关临床症状改善患者高达 82.00%；同时连续使用托伐普坦1年后，结果显示这类患者血压、心率、电解质水平及肾功能均无显著影响，出入量管理和体质量管理满意，且心力衰竭临床症状明显改善。

托伐普坦具有较强的利尿作用，但不会对RAAS产生刺激作用，因此不会对肾功能造成损伤，同时有研究^[11]发现，使用托伐普坦的心力衰竭患者的Cr、BUN、eGFR等肾功能指标与对照组相比明显好转。相关研究^[12]提示托伐普坦联合半量呋塞米治疗心力衰竭伴肾功能不全患者的临床疗效显著，不但对患者肾功能具有保护作用，还能够有效改善预后情况。

Kin等^[13]回顾性分析122例急性心力衰竭发作患者的肾功能恶化情况，单一应用呋塞米治疗患者的肾功能发生恶化的几率显著高于联合托伐普坦组（24.00% vs. 8.50%），同时发现联合组患者在肾功能受损和左心室功能不全方面受益更佳。

赵亚会等^[14]将急性心力衰竭伴慢性肾功不全患者分为单一治疗组（采取100 mg/次沙库巴曲缬沙坦钠治疗）及联合治疗组（在单一治疗组的基础上联合15 mg/次托伐普坦治疗），两组均连续治疗7d，结果显示，联合治疗组患者肌酐、β2微球蛋白水平较单一治疗组显著降低，且对所有患者随访1年后，结果联合治疗组无心血管死亡生存率为89.58%，显著高于单一治疗组的72.34%，提示托伐普坦降低了肾功能恶化的风险。

人体血浆胶体渗透压的70%~80%由白蛋白来维持，由于白蛋白不能自由进出血管壁，所以对维持胶体渗透压、血容量及水平衡起到重要作用。血浆白蛋白水平下降导致液体丢失和血管内压下降。因此静脉内输入白蛋白可从间质吸水，提高血管内压从而恢复正常血液动力。

托伐普坦则作用于血管内精蛋白加压素（AVP）受体与其结合，不依赖于蛋白转运，因此与白蛋白水平无关，同时排水不丢失钠离子。通过观察40例心衰患者，发现心衰合并低蛋白血症应用托伐普坦的患者不仅尿量未减少，反而优于未合并低蛋白血症组。且发现尿量增加与蛋白水平呈反比；体重减轻也不受白蛋白水平影响，BNP变化也与白蛋白水平无关^[15]。

EVEREST结局研究^[16]是在短期研究基础上，患者继续口服托伐普坦30mg／d至少60d，在平均9.9个月中位随访时间内观察主要终点和次要终点的变化。结果显示，全因死亡和心血管死亡 、心衰住院以及心衰恶化等终点事件与安慰剂组相比没有差异 ，但是在低钠亚组（＜ 130mEq／L）分析显示，托伐普坦组患者的长期生存率改善。

Mentor研究^[17]是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，观察托伐普坦长期给药对左心室射血分数（LVEF）下降（＜30％）心衰患者心室重构影响的研究，所有入选的心衰患者接受标准抗心衰药物治疗至少３个月，且剂量稳定２周才能入组，托伐普坦组（n＝120）30mg／d长期服用1年。结果与安慰剂组相比差异无统计学意义，但心衰住院和死亡的复合终点明显减少（P＜0.03）。

托伐普坦所致不良反应包括多尿、呕吐、头痛等症状，对治疗影响轻微，在患者可耐受的情况下可继续应用。而高钠血症是托伐普坦的严重不良反应。高钠血症是一种严重的水电解质平衡紊乱的机体状态，一般认为血清钠离子的浓度大于145 mmol/L属严重电解质紊乱。国外有研究结果表示，在托伐普坦治疗心衰患者的效果和安全性研究中，2 875例研究对象中有105例并发高钠血症，发病率3.65%^[18]。

临床对于托伐普坦致心力衰竭患者并发高钠血症的治疗包括两个方面：①停用托伐普坦或其他可能导致血钠升高的治疗药物；②纠正当前的高钠血症并进行对症支持治疗^[19]。对于数小时内发生高钠血症者，应快速纠正高钠状态，改善预后，减少脑水肿风险，可使血钠浓度以每小时1mmol/L速度降低；而对于较长时间发生高钠血症者，应缓慢纠正高钠状态，可以每小时不超过0.5mmol/L速度降低，减少脑水肿及神经症状风险。