近年来药物治疗心血管疾病取得了一系列重要进展，这些新进展为心血管疾病的精准治疗开辟了新途径。本文对相关新机制、新药物、新应用进行总结，为临床治疗提供新方法和新思路。
目前降压治疗主要依赖一线药物，多数患者推荐初始治疗使用两种药物联合。然而，这些降压药物的血压控制率并不十分理想，且顽固性高血压患病率大于6%，亟需新机制、新靶点药物以改善高血压治疗的困境[1]。
1.盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）
MRA通过与盐皮质激素受体结合，阻止醛固酮作用，从而减少钠的重吸收和水分保留，降低血压。甾体类MRA代表药物为螺内酯，非甾体类MRA包括依普利酮和非奈利酮。近年来研究发现，在难治性高血压患者三联降压药物治疗基础上添加小剂量螺内酯能有效控制血压[2]。
螺内酯不但抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，还可抑制交感神经活性，降低交感神经张力。研究表明，难治性高血压患者在三联降压药物治疗基础上添加小剂量螺内酯，不仅能有效降低血压，还能降低复合心血管事件、全因死亡及心力衰竭住院风险[3]。
2.内皮素A受体（ETA）和内皮素B受体（ETB）双重拮抗剂
ETA和ETB双重拮抗剂类药物通过同时阻断ETA和ETB，减少内皮素介导的血管收缩从而降低血压。代表药物阿普昔腾坦（aprocitentan）在Ⅲ期PRECISION研究中显示其疗效优于安慰剂[4]，并于2024年获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，用于治疗难治性高血压，成为近40年来FDA首个批准的全新降压机制药物。
3.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）
ARNI同时作用于RAAS和利钠肽系统，具有利尿、利钠、舒张血管等作用，既往主要用于心力衰竭的治疗。2024年欧洲心脏病学会（ESC）推荐对合并射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）/射血分数中间范围的心力衰竭（HFmrEF）的高血压患者使用ARNI[1]。全球第一款ARNI是沙库巴曲-缬沙坦。
近期国产1类新药沙库巴曲阿利沙坦钙片获批上市，作为全球第二个ARNI类药物，为高血压患者带来了全新治疗选择。
4.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2I）
SGLT2I可能通过降低血容量、抑制交感系统等多种机制降低血压。研究显示，恩格列净相较安慰剂有显著的降压作用[5]，目前已被2024 ESC指南推荐用于合并HFrEF/HFmrEF/射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的高血压患者以及肾小球滤过率（eGFR）>20 mL/（min·1. 73m2）的高血压合并慢性肾脏病（CKD）患者。
5.半年给药一次的降压药
靶向血管紧张素原（AGT）的RNA干扰疗法（siRNA）的代表药物zilebesiran，通过靶向肝脏中的AGT mRNA，抑制血管紧张素Ⅰ和Ⅱ的产生。其Ⅰ期和Ⅱ期临床试验证明可超长期、有效降低血压[6-7]。该药仅需每半年皮下注射1次，有望提高患者依从性，并且解决口服降压药半衰期短而导致的夜间降压效果不足的问题。
2024年美国心脏病学会（ACC）报道的Ⅱ期KARDIA-2研究结果显示，zilebesiran在其他降压药基础上有良好的叠加效果，为众多高血压患者带来的新希望。
6.单片复方制剂
为提高患者依从性简化治疗方案，开发了多种单片复方制剂，如缬沙坦/氨氯地平片、依那普利/氢氯噻嗪片等。目前单片复方制剂已被2024 ESC指南推荐用于大多数患者的高血压治疗[1]。
近年来，针对冠状动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病理生理机制包括调脂、抗炎和缺血事件再灌注等相关研究不断涌现，开发了新靶点和多机制治疗药物。
1.调脂新药前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂
PCSK9抑制剂是一类单克隆抗体，能够增加肝细胞表面的低密度脂蛋白(LDL )受体数量，从而增加血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除。代表药物包括阿利西尤单抗（alirocumab）和托莱西单抗（tafolecimab）。
alirocumab在临床试验中被证明可调脂的同时逆转急性心梗患者冠脉斑块[8]，2015年在美国获批用于成人，2020年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，2024年在美国获批用于8岁及以上杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者。
tafolecimab注射液是中国首个原研创新降低LDL-C水平的药物[9]，作为针对PCSK9的全人源 IgG2型单克隆抗体，于2023年8月获得NMPA批准上市。
2.RNA干扰疗法类降胆固醇药物
英克司兰钠注射液（inclisiran）是全球首款用于降低LDL-C的siRNA药物。与通过血液中结合PCSK9的PCSK9抑制剂不同，英克司兰钠注射液通过降低肝细胞内PCSK9的表达来减少 LDL-C水平。临床试验显示，英克司兰钠注射液每年仅需注射2次即可有效、稳定地降低LDL-C 水平[10]，2023年8月22日获NMPA批准。
3.其他新型非他汀类降脂药
贝派地酸通过抑制三磷腺苷（ATP）柠檬酸裂解酶降低胆固醇的合成。多项临床试验证实其疗效和安全性[11-12]，并于2020年在美国和欧盟获批上市。在中国2023年血脂管理指南中被认可为有效且安全的治疗选择[13]。
4.抗炎药物
冠心病的发生与炎症反应密切相关。研究证明在调脂和抗血栓背景下，随机接受0.5mg秋水仙碱治疗可显著降低心脑血管事件风险[14]。2023年6月，秋水仙碱是被FDA批准用于冠心病抗炎治疗的首个药物。
泽韦奇单抗(ziltivekimab)和卡那单抗(canakinumab)是两种分别靶向于白介素（IL）-6和IL-1β的抗炎药物，临床研究证明它们能显著降低动脉粥样硬化相关的炎症和血栓形成生物标志物，降低心血管事件发生[15]。
5.心肌缺血再灌注损伤治疗药物
研究表明，中成药通心络胶囊能够显著降低ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者30d主要不良心血管事件的发生[16]。IL-6受体抑制剂托珠单抗在ASSAIL-MI试验中被证实可提高STEMI患者心肌挽救指数，但最终梗死面积和安慰剂组无显著差异，其效果还待进一步探究[17]。
心衰的药物治疗经历了从传统的金三角［血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体拮抗剂（BB）、MRA］到新的金三角［（ACEI/ARB/ARNI、BB、MRA）］，再到新四联疗法（ARNI 或ACEI/ARB、SGLT2I、BB、MRA）的不断演进，但仍不能满足临床需求。
1.鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂
维立西呱作为首个sGC激动剂，通过增加环磷酸鸟苷（cGMP）改善血管和心脏功能[18]。2022 年5月在中国获批用于降低心力衰竭住院风险。2023年ESC心力衰竭协会临床共识建议在HFrEF四联治疗中加上维立西呱。
2. MRA
非奈利酮是一种非甾体类 MRA，具有更强的受体选择性、更短的半衰期和更优的药代动力学特征。FINEARTS-HFⅢ期研究结果显示，其可显著改善射血分数≥40%的心衰患者的心血管预后[19]。
2024年8月在英国伦敦召开的2024年欧洲心脏病学会年会上，来自美国哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院的Scott D．Solomon教授公布了FINEARTS-HF研究的最新结果，证实了非奈利酮治疗HFmrEF和(或)HFpEF患者的临床获益，这也为HFmrEF和(或)HFpEF规范化治疗方案提供新的循证依据[20]。
研究认为，非奈利酮在HFmrEF和(或)HFpEF患者中有明确的临床获益，有望成为覆盖全射血分数心衰患者的药物。
3.相关中成药
中成药治疗心力衰竭显示出一定潜力，如芪苈强心胶囊[21]和芪参益气滴丸[22]，然而，在应用中西医结合疗法治疗时，需注意评估和监测患者的肾小球滤过率，并且不推荐同时服用其他中药。
参考文献
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