骨质疏松症的发病机制非常复杂，总体上，是遗传因素和非遗传因素相互作用的结果。2017版《原发性骨质疏松症诊疗指南》与2011版比较，增加了“骨质疏松症发病机制”一节，虽然篇幅不大，但简明扼要地将复杂的发病机制作了清晰的阐述，并配图加以概括。

新版指南对骨质疏松症发病机制从三个层面逐步深入地进行了阐述。

首先，维持骨骼正常的力学功能需要具备完整的层级结构，它是骨骼刚度和韧性的结构基础，包括I型胶原蛋白的三股螺旋结构、非胶原蛋白和沉积于其中的羟基磷灰石。

其中I型胶原蛋白是骨基质中的主要结构蛋白，对维持骨骼的韧性发挥重要作用；而羟基磷灰石结晶构成骨骼的主要无机矿化相，是维持骨骼刚度的重要结构；非胶原蛋白成分复杂、功能多样，对维持正常矿化和基质结构发挥重要作用。这些成分终身处于不断的代谢更新中，以维持骨骼结构的完整性和正常的材料特性。实施这一代谢功能的是由成骨细胞、破骨细胞和骨细胞组成的基本多细胞单位(basic multicellular unit, BMU)，通过不断重复、时空偶联的骨吸收和骨形成过程来完成，这个过程称为“骨重建”。成年前，骨骼不断构建、塑形，骨形成大于骨吸收，呈正平衡状态，使骨骼增大、骨量增加，并达到骨峰值，这个过程叫“骨塑建”；成年期，骨重建平衡，骨量得以维持；此后随着女性绝经和增龄，骨吸收大于骨形成，骨重建失衡致骨丢失和骨微结构破坏。从这个层面看，骨质疏松症发生的基本病理生理是骨重建失衡，骨吸收大于骨形成，最终导致骨质量受损。

第二个层面是阐述了影响骨重建的因素

骨骼的生长发育和正常结构的维持需要适当的力学环境和负重，而正常的骨重建是修复骨骼的微损伤，避免其在骨内的累积，维持骨质量的主要机制，那么骨重建是如何启动的呢？分布于哈佛管周围的骨细胞能够感受骨骼的微损伤和力学刺激，并直接与邻近的骨细胞，或通过内分泌、自分泌和旁分泌等方式与其他骨细胞联系。力学刺激变化或微损伤贯通板层骨或微管系统，影响骨细胞的信号转导，启动破骨细胞前体细胞的迁移和分化。破骨细胞生成的关键调控机制是RANKL/RANK/OPG系统，即成骨细胞产生的核因子-kB受体活化体配体(receptor activator of nuclear factor-kB ligand, RANKL)与破骨细胞前体上的RANK结合，促进破骨细胞分化。破骨细胞的增殖和生存还有赖于成骨细胞源性的巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor, M-CSF)与其受体c-fms结合。成骨细胞分泌的护骨素(osteoprotegerin, OPG)，作为RANKL的可溶性受体，与RANK竞争性结合RANKL，从而抑制破骨细胞的生成。RANKL/OPG的比值决定着骨吸收的强度，该比值受甲状旁腺激素，1,25(OH)2D、前列腺素和一些细胞因子的影响。骨吸收后，成骨细胞前体细胞受转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)的趋化，被募集至骨吸收部位，实施成骨作用，分泌骨基质。经过数周至数月，羟基磷灰石沉积于骨基质完成矿化。

第三个层面是阐述了骨重建失衡的始动因素—女性绝经和增龄—导致的一系列病理生理变化。

绝经后骨质疏松症主要是由于绝经后雌激素水平急剧下降，导致对破骨细胞的抑制作用减弱，破骨细胞数量增加、凋亡减少和寿命延长，导致骨吸收功能大大增强，骨转换加速。尽管骨形成也偶联增加，但不足以代偿过度骨吸收，使每一个骨重建单位呈负平衡，致使小梁骨变细甚至穿孔，皮质骨孔隙度增加，骨强度受损，骨折风险增加。此外，雌激素水平低下会降低骨骼对力学刺激的敏感性，使骨骼呈现类似废用性骨丢失的病理变化。而老年性骨质疏松症的发生既有增龄导致的骨重建失衡，又有增龄和雌激素缺乏所致的免疫系统持续低度活化，处于促炎性反应状态。炎性介质如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素(IL-1、IL-6、IL-7、IL-17)和前列腺素E2均能诱导M-CSF和RANKL的表达，加速破骨细胞生成并刺激其活化，造成骨量丢失。此外，雌、雄激素均有抗氧化应激作用，加之老年人性激素结合球蛋白持续增加，使睾酮和雌二醇的生物利用度下降，体内活性氧类(reactive oxidative species, ROS)堆积，促使间充质干细胞、成骨细胞和骨细胞凋亡，骨形成减少；老年人常见的维生素D缺乏和慢性负钙平衡，导致继发性甲旁亢；增龄相关的肾上腺源性雄激素生成减少、生长激素-胰岛素样生长因子轴(GH-IGF轴)功能下降、肌少症和体力活动减少造成骨骼负荷减少，骨吸收增加。增龄和生活方式相关疾病引起的氧化应激和糖基化增加，也会使骨基质胶原分子发生非酶促交联，导致骨强度下降。

通观骨质疏松症发病机制，为我们防治指明了方向，不仅为防治药物的研发提供了靶点，也为寻找危险因素提供了线索：遗传因素决定着峰值骨量的60～80%，因此，人种和骨质疏松或脆性骨折家族史是重要危险因素；而老龄化和女性绝经及不良生活方式（如缺乏体力活动、低体重、缺少日照、钙和维生素D缺乏、蛋白质摄入不足或过量、吸烟、过量饮酒等）也是重要的危险因素；还有一些影响骨代谢的疾病和药物都以不同的机制导致骨量丢失和骨强度受损，因此，是我们防治骨质疏松症的干预重点。而在临床实践中，可以通过合理使用风险评估工具，如国际骨质疏松基金会（IOF）骨质疏松风险一分钟测试题、亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA）和骨折风险预测工具（FRAX）来进行骨质疏松症和骨质疏松性骨折风险的评估预测，这对于后续的治疗决策也有重要价值。 

作者介绍：

金小岚

主任医师， 教授

医学博士，主任医师，教授，成都军区总医院原副院长

学术任职：中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 副主任委员；中华医学会内分泌学分会骨代谢学组 委员；四川省医学会骨质疏松专业委员会 第三、四、五届 主任委员；中国医院协会医疗质量管理专业委员会 委员；中华医药科技奖评审委员会 专家；中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 副总编；

发表著作及获奖：发表论著100余篇，参编专著15余部。

获国家卫生部医药科技进步一等奖一项，军队科技进步二等奖一项。  军队科技进步三等奖两项。

研究课题：承担多项军队和国家级、省部级研究课题。