“螳螂捕蝉黄雀在后”，ACEI与ARB之争 —“沙库巴曲缬沙坦”时代来临?

2019

01.08

01:46:37

作者

好医术

“螳螂捕蝉

心力衰竭是由于各种心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。其为各种心血管疾病的严重终末阶段，患病人数逐年增加，住院率、病死率高居不下，治疗费用昂贵，一直是当今最重要的心血管病之一，也是世界性公共卫生难题，给社会及多数家庭带来了沉重负担。

神经-体液因素的激活在心力衰竭的病理生理发展过程中起着主要作用，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone，RAAS）激活导致的心室重塑是心力衰竭发生发展的重要机制之一。近数十年来，针对RASS系统，药物的研制取得了令人瞩目的进展。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的问世，显著降低了心衰患者死亡率。

由ACEI/ARB、β受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂组成的“金三角”的心力衰竭基石治疗方案推出，使患者死亡率进一步降低，但作为心血管疾病的“恶性肿瘤”，心衰的病死率仍令人瞠目。因此，新的药物作用靶点及新型药物的研发，成了全球心衰研究领域专家的关注重点。近年，肾素-血管紧张素系统和脑啡肽酶的双重抑制（ARNI）-沙库巴曲缬沙坦钠被发现，并在大规模临床试验中展现出显著优势，成为心力衰竭治疗领域新亮点。

1 ACEI及ARB在心力衰竭患者中的应用

1.1 ACEI、ARB的作用机制

当患者发生心衰时，心脏排血量严重不足，随之肾脏灌注下降，RASS系统被激活。其可使心肌收缩力增强，周围血管收缩维持血压，调节血液的再分配，保证心、脑等重要脏器的血液供应。同时促进醛固酮分泌，使水、钠潴留，增加总体液量及心脏前负荷，对心力衰竭起到代偿作用。但RASS系统被激活后，心肌血管紧张素Ⅱ（AⅡ）使新的收缩蛋白合成增加，引起心肌重塑，为心衰发病的机制之一。

ACEI既可以通过对循环RAS的抑制可达到扩张血管，抑制交感神经兴奋性的作用，更重要的是对心脏组织中的RAS的抑制，在改善和延缓心室重塑中起关键的作用。除此之外，ACEI能抑制缓激肽的降解可使具有血管扩张作用的前列腺素生成增多，同时亦有抗组织增生的作用。

总之，通过ACE抑制剂除了发挥扩管作用改善心衰时的血流动力学、减轻淤血症状外，更重要的是降低心衰患者代偿性神经体液的不利影响，限制心肌、小血管的重塑，以达到维护心肌的功能，推迟充血性心力衰竭的进展，降低远期死亡率的目的。ARB阻断RAS的效应与ACE抑制剂相同甚至更完全，但缺少抑制缓激肽降解作用。

1.2 ACEI、ARB的研究进展

ACEI是被证实能降低心衰患者病死率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的基石和首选药物。AIRE试验证实，急性心梗后心衰患者，在平均15个月的随访期间总病死率雷米普利组较之安慰剂组显著降低27%。CONSENSUS试验证实严重充血性心衰患者在基础治疗上加用依那普利，6月随访病死率显著下降40%。

SOLVD试验证实在明显慢性HF，EF<35%患者中，在平均41个月的随访期间，依那普利治疗组和安慰剂组相比，显著减低病死率11%。因此指南推荐所有LVEF下降的心衰患者必须且终身使用，除非有禁忌证或不能耐受（I类，A级）。阶段A为心衰高发危险人群，应考虑用ACEI预防心衰（Ⅱa类，A级）。

ELITEⅡ试验证实NYHA Ⅱ-Ⅳ级，EF<40%的患者，氯沙坦组与卡托普利组在降低心衰病死率，减少住院率以及全因病死率方面差异无统计学意义。Val-HeFT试验证实心衰≥18个月，NYHAⅡ一Ⅳ级，EF<40%的患者，缬沙坦组与安慰剂相比，降低全因病死率和发病率13.3%，降低首次心衰住院率27.5%，而且缬沙坦还改善了心衰症状与NYHA分级，从根本上改善了患者的生活质量。

CHARM试验证实有症状的心衰患者，对ACEI不能耐受的心衰患者，采用坎地沙坦治疗，受试者心血管病死率或心衰的住院率相对安慰剂组患者降低了23%。OPTIMAAL试验证实对于急性心肌梗死后伴左室功能障碍的患者，氯沙坦组与卡托普利组在降低总病死率和再次梗死的住院率方面等效。

CHARM-Added研究联合用药组在常规抗心力衰竭ACEI剂量基础上加用坎地沙坦，发现该方案可以使总死亡相对危险下降12%；心血管死亡相对危险下降16%；住院相对危险下降24%；而且发现坎地沙坦与ACEI、β阻滞剂合用并不会增加CHF的病死率。

1.3 ACEI、ARB的选择

传统观点认为，由于抑制缓激肽的讲解，ACEI会引起患者干咳，对于发生副作用的患者，可以选择ARB作为替代治疗方案。目前各项指南都倾向于推荐ACEI作为心衰患者的一线用药。但究竟ACEI及ARB孰是孰非，以及如何抉择，包括ELITE研究、OPTIMAAL研究、VALIANT研究在内的多项直接随机对照研究均未能得出ACEI在全因死亡率方面优于ARB。

2012年Eur Heart J及2014年 JAMA发表的meta分析分别显示，对于高血压和糖尿病患者，与安慰剂相比，ACEI可以显著降低入选患者的全因死亡率、心血管死亡率及心血管事件风险。2016年AJKD发表的网络meta分析显示，对于CKD患者，与安慰剂相比，ACEI可降低CKD患者全因死亡风险达13%。

然而，针对上述患者，ARB却不能得到相应的获益。我们团队在2017年BMC Cardiovasc Disor发表的针对心力衰竭患者的meta分析显示，ACEI可以降低患者全因死亡率达14%，可ARB依旧未能使患者从中获益。JACC于2018年发表的综述却提出了不一样的观点，其认为ACEI及ARB降压效果几乎等同，但其临床终点相比，两者并无明显差别。但ACEI的临床不良反应明显增加，因此ACEI的一线地位或许需让位给ARB。对于两种药物之间的比较，直接比较研究的结果可信程度最高，但此篇文章依旧引用的高质量直接对照研究少之又少，或许只是ACEI与ARB之争中的一道昙花。

2 ARNI在心力衰竭患者中的应用

2.1 ARNI的作用机制

ARNI 是一种由缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂所组成的治疗慢性心力衰竭的新型药物。脑啡肽酶（NEP）属于一种中性肽链内切酶，能催化多种肽类（ANP、BNP、CNP、血管紧张素、缓激肽）的降解。正常情况下，ANP主要储存于心房肌内，BNP则主要储存于心室肌内。利钠肽具有促进尿钠排泄、舒张血管、拮抗RAAS 等作用，同时也可以降低交感神经系统的活性。

在心力衰竭患者中，RASS与交感神经系统激活的同时，利钠肽系统也被激活。利钠肽的代谢主要是通过自身受体介导清除和脑啡肽酶的降解两条途径。因此，NEPI可增加利钠肽水平，促进心肌细胞内环鸟苷酸增加，产生舒张血管、促尿钠排泄、利尿、抗细胞增殖等生理作用，进而减轻心脏负荷，使心肌松弛，减少心肌肥厚。但NEPI的使用，也使得AⅠ、Ⅱ和内皮素-1 浓度升高，二者作用相互抵消，故单独使用NEPI 或对心力衰竭没有太大影响。ARNI有ARB 和NEPI 的双重作用，可以同时抑制血管紧张素的不利作用，发挥利钠肽的有利作用。

2.2 PARADIGM-HF研究

PARADIGM-HF 研究是一项包括中国在内的，旨在比较在心衰基本治疗的基础上，加用沙库巴曲缬沙坦200mg bid和依那普利10mg，对心衰患者死亡率、再住院率影响的多中心、随机、双盲研究。最终入选的患者为8399例纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ-Ⅳ级、左心室射血分数（LVEF）≤ 40%（后期变更为LVEF ≤ 35%）的慢性心力衰竭患者，同时需要BNP ≥ 150 pg/ml（或NT-proBNP ≥ 600 pg/ml），若12个月内曾因心力衰竭住院则需BNP ≥ 100 pg/ml（或NT-proBNP ≥ 400 pg/ml）。

研究结果显示，相比于依那普利，沙库巴曲缬沙坦组患者心血管死亡风险降低20%，因心力衰竭住院风险降低21%。沙库巴曲缬沙坦组比依那普利组全因死亡风险降低16%，堪萨斯心肌病问卷（KCCQ）总评分下降更多，但新发心房颤动、进展为终末期肾病等发生率两组之间无显著差异。

在安全性方面，沙库巴曲缬沙坦组仅症状性低血压发生几率比依那普利组高，但患者多能耐受，极少因此终止治疗。同时也避免了奥马曲拉引起的严重血管性水肿这一致命性不良反应，肾功能损害、高血钾、咳嗽等不良反应发生率也较低。

2.3 ARNI在心衰患者中的应用展望

2016 年ESC 指南建议对于ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂优化治疗后仍有症状的HFrEF非卧床患者，推荐使用ARNI 替代ACEI，以进一步降低心力衰竭住院和死亡风险。2017 年ACC/AHA/HFSA 心力衰竭管理指南推荐LVEF ≤ 35% 的HFrEF患者可以使用ARNI治疗，推荐所有NYHA 心功能Ⅱ-Ⅲ级、可以耐受ACEI/ARB 治疗的慢性症状性HFrEF 患者更换为ARNI。

因此，对于LVEF ≤ 40%，NYHA 心功能Ⅱ-Ⅳ级，既往无因ACEI/ARB 治疗导致的血管性水肿或不可接受的副作用的射血分数减低的心衰患者可以使用沙库巴曲缬沙坦钠100 mg bid 的起始剂量，当患者耐受，2-4周后加倍至目标维持剂量200 mg。对于部分血压低或未使用过ACEI/ARB 的患者，推荐采用50 mg bid 的起始剂量。

3 总结

ACEI及ARB的问世，使无数心衰患者从中获益，降低了大量心衰患者的死亡率及再住院率。在ACEI与ARB孰是孰非的争议中，ARNI横空出世。PARADIGM-HF 研究表明在射血分数减低的心力衰竭患者中，ARNI可显著降低其病死率及再次住院率，也能改善其生活质量，减轻经济及社会负担，并且具有较好的安全性，为心衰患者带来了福音，有望加入“金三角”，成为心衰治疗的基石药物。目前ARNI已经在国内上市，对于HFrEF患者可以显著获益，但其在HFpEF的治疗仍十分有限，目前尚无能够改善HFpEF及HFmEF预后的证据，仍需进一步临床研究加以证实。