华法林是房颤脑卒中预防及治疗的有效药物。如何应用华法林？使用过程中应注意哪些问题？我们来看看最近发布的《中国心房颤动患者卒中预防规范（2017）》。
华法林有很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度100%。口服给药后90 min达血药浓度峰值，半衰期36~42 h。吸收后与血浆蛋白结合率达98%~99%。主要在肺、肝、脾和肾中储积。经肝脏细胞色素P450系统代谢，代谢产物由肾脏排泄。
华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素（例如药物、饮食、各种疾病状态）影响。
1．遗传因素的影响
主要遗传因素包括：①华法林相关的药物基因多态性。基因多态性可解释30%~60%的华法林个体差异。但目前尚不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测以决定剂量。如有条件，基因型测定将有助于指导华法林剂量的调整。②华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的患者需要高出平均剂量5~20倍才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。③凝血因子的基因突变。
2．环境因素的影响
药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。服用华法林的患者在加用或停用影响华法林吸收、代谢和清除的药物时均会影响华法林的药效学。
明显增强华法林抗凝作用的药物：胺碘酮、保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶等；胺碘酮与华法林同时应用的机会较多，应引起注意。
轻度增强华法林抗凝作用的药物：西咪替丁和奥美拉唑等，轻度增强华法林对凝血酶原时间（PT）的作用。
减弱华法林抗凝作用的药物：巴比妥、利福平、卡马西平等增强肝脏对华法林的清除。
增加出血风险的药物：与非甾体抗炎类药物、某些抗生素、抗血小板药物同时服用，增加出血风险。
长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入量，发生明显变化时应该加强监测，注意调整华法林剂量。
研究发现部分中药对华法林的抗凝作用也有影响，但这方面的研究较为有限。
疾病可以影响华法林作用：肝功能异常、长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等影响凝血因子合成或代谢，增强华法林的抗凝作用。慢性肾功能不良时华法林的剂量需求也会降低。
华法林的清除率随年龄增长而呈现下降的趋势，对于老年患者可能会出现药效增强现象。
了解以上药物、食物与疾病对华法林的影响固然重要，但更重要的是患者在合并用药、饮食或疾病变化时，及时监测INR并调整剂量。
华法林通过抑制环氧化维生素K还原酶从而抑制环氧化维生素K还原为维生素K，并抑制维生素K还原为还原型维生素K，而使凝血因子前体部分羧基化或脱羧基化受到影响而发挥抗凝作用。
此外，华法林还可因抑制抗凝蛋白调节素S和C的羧化作用而具有促凝血作用。当开始使用华法林治疗在促凝血因子未下降前使活化抗凝蛋白C和S水平减少，血液中的促凝和抗凝平衡被打破从而发生短暂的凝血功能增强。
华法林对已经活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无作用，体内已经活化的凝血因子代谢后方能发挥抗凝作用，凝血因子Ⅱ的半衰期最长60~72 h，其他凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的半衰期为6~24 h。服用华法林后2~3 d起效。停药后，随着以上各凝血因子的合成而恢复凝血功能，后者需多日后逐渐恢复。
由于华法林本身的代谢特点及药理作用使其应用较复杂，加之很多因素也会影响到华法林的抗凝作用，因此需要密切监测凝血指标、反复调整剂量。
1．华法林初始剂量
建议中国人的初始剂量为1~3 mg（国内华法林主要的剂型为2.5 mg和3 mg），可在2~4周达到目标范围。某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。如需快速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5 d以上，在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，当INR达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。
中国人的平均华法林剂量低于西方人。中国房颤抗栓研究中华法林的维持剂量均值3 mg。为减少过度抗凝，通常不建议给予负荷剂量。随华法林剂量不同，大约口服2~7 d后开始出现抗凝作用。
2．华法林抗凝作用监测
华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。
①监测指标：PT是最常用于监测华法林抗凝强度的指标，反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度。INR是不同实验室测定的PT经过凝血活酶的国际敏感指数（ISI）校正后计算得到的。INR可使不同实验室测定凝血指标具有可比性。
②抗凝强度：应定期监测INR并据此调整华法林剂量。华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0~3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。TTR>60%的疗效最佳。老年患者应与一般成年人采取相同的INR目标值（2.0~3.0）。植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0~3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5~3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.5~3.5。
③监测频率：首次服用华法林后2~3 d监测INR；治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件而定。
住院患者口服华法林2~3 d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后稳定患者可每4周监测1次。
门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。
由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。合用可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加监测频度，并视情况调整华法林剂量。
长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药、饮食调整以及对抗凝药物反应的稳定性等因素影响。
3．剂量调整
初始剂量治疗1周INR不达标时，可按照原剂量5%~15%的幅度调整剂量并连续（每3~5 d）监测INR，直至其达到目标值（INR 2.0~3.0）。
一次INR轻度升高或降低可以不急于改变剂量，但应寻找原因，并在短期内复查。许多研究证实，INR超出目标值范围明显增加不良事件。但单次INR超出范围，不良事件的发生率相对较低。如果两次INR位于目标范围之外应调整剂量。可升高或降低原剂量的5%~15%，调整剂量后注意加强监测。
华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。
下列情况下暂不宜应用华法林治疗：①围术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；②明显肝、肾功能损害；③中重度高血压[血压≥160/100 mmHg]；④凝血功能障碍伴有出血倾向；⑤活动性消化性溃疡；⑥两周之内大面积缺血性脑卒中；⑦妊娠；⑧其他出血性疾病。
影响INR值有如下因素：INR检测方法的准确性、维生素K摄入的变化、华法林的吸收及代谢变化、维生素K依赖的凝血因子合成及代谢的变化、其他药物治疗的变化、华法林服药的依从性等。INR超出治疗范围时应注意查找上述因素，并根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法。
INR升高明显（5.0~10.0）时，暂停华法林1 d或数天，重新开始用药时调整剂量并密切监测。如果患者有高危出血倾向或者发生出血，则需要采取更积极的措施迅速降低INR，包括应用维生素K1、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa。
应用维生素K1，避免剂量过高，使INR降至安全范围即可，避免重新应用华法林时产生抵抗。维生素K1可以静脉、皮下或口服应用，静脉注射可能会发生过敏反应。口服应用安全，但起效较慢。当INR在5.0~10.0时，可予维生素K1 1.0~2.5 mg，当INR在10.0以上时，则需用更大剂量的维生素K1 5.0 mg。当需要迅速逆转抗凝作用时，可静脉内缓慢注射维生素K1。当大剂量应用维生素K1后，继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直至维生素K1的作用被逆转，恢复对华法林治疗的反应。
服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先立即停药，输注凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，静脉注射维生素K1 5.0~10.0 mg。
本文来源：中国心房颤动患者卒中预防规范（2017）[J]. 中华心律失常学杂志, 2018, 22(1): 17-30.
