恶性肿瘤患者遭受着中重度癌痛的困扰，严重影响患者的生活质量。阿片类药物作为治疗癌痛的常用药物。相关医务人员对癌痛的认知和治疗水平都有了很大提高，但不可否认的是，仍然有很多患者的镇痛需求没有得到满足，癌痛患者需要得到更多的关注和规范、有效的治疗。
癌痛的处理
对于成人癌痛的处理，根据0~10数字评分量表（其中10为最痛）对疼痛强度进行了三级分类：重度疼痛（7~10）；中度疼痛（4~6）；和轻度疼痛（1~3）。
根据美国食品与药品监督管理局的规定，“阿片类药物耐受患者是指服用至少以下剂量药物者：口服吗啡60mg/d，芬太尼透皮贴剂25ug/h，口服羟考酮30mg/d，口服氢吗啡酮8mg/d，口服羟吗啡酮25 mg/d，或等效剂量其他阿片类药物，持续1周或更长时间。”
阿片类药物治疗同时必须进行针对肠道不良反应的治疗和非阿片类镇痛药物治疗。例如，应预先考虑到阿片类药物引起的肠道功能紊乱并预防性使用泻药以促进肠蠕动，并根据需要决定是否采用大便软化剂。未使用过阿片类药物的患者如果就诊时疼痛评分为4~6，其治疗方案的选择与疼痛强度为7~10的患者十分类似。二者的主要区别包括治疗开始时使用的短效阿片类药物滴定更慢。未使用过阿片类药物的患者如果仅为轻度疼痛（1~3），则应接受NSAID或对乙酰氨基酚治疗或考虑短效阿片类药物较慢滴定。
对于各类患者，都需要考虑对存在特殊疼痛综合征者加用辅助镇痛治疗。辅助镇痛药用于增强阿片类药物或非甾体抗炎药（NSAID）的疗效，对于存在疼痛的所有患者，还应该提供社会心理支持并着手参与教育活动。
社会心理支持的必要性在于确保患者在进行相关的疼痛控制遇到障碍（例如：担心成瘾或不良反应、无法购买阿片类药物）时或在处理其他问题时需要帮助（例如：抑郁、功能状态迅速下降）的情况下可得到适当的帮助。
患者与家属必须接受关于疼痛处理及其相关问题的教育。尽管镇痛药物是治疗癌症疼痛的基石，但是这些药物并非总能完全控制疼痛，且存在许多不良反应，因此常常需要联合其他药物或治疗方法。最优化使用非药物干预措施可能是镇痛药物的有益补充。非药物干预措施包括物理和认知模式。
用药原则
选择合适的阿片类药物。在开始治疗时，应尽量明确潜在的疼痛机制，并诊断是否存在疼痛综合征。最佳镇痛药的选择取决于患者疼痛强度、现行的镇痛治疗以及伴随疾病。
吗啡、氢吗啡酮、芬太尼与羟考酮是美国常用的阿片类药物。根据个体化确定阿片类药物的起始剂量、给药频率，并进行滴定，以在镇痛和不良反应之间获得平衡。
吗啡通常是既往未使用过阿片类药物患者的标准初始治疗药物。对于未使用过阿片类药物的患者，推荐口服硫酸吗啡的起始剂量为5~15mg或等效剂量，或静脉用硫酸吗啡起始剂量为2~5mg或等效剂量。
纯激动剂（例如：可待因、羟考酮、羟吗啡酮和芬太尼）是最常用的癌痛治疗药物。首选半衰期短的阿片类受体激动剂（吗啡、氢吗啡酮、芬太尼和羟考酮），因为它们比半衰期长的镇痛药（美沙酮和左吗喃）更容易滴定。芬太尼透皮贴剂不能用于快速滴定阿片类药物剂量，仅推荐在其他阿片类药物控制疼痛后使用。静脉芬太尼与芬太尼透皮贴剂的转换率为1：1，存在肾脏疾病和肝功能不全患者应避免使用吗啡。因为肾功能不全的患者容易出现吗啡-6-葡萄糖苷酸（吗啡的活性代谢物）积聚，具有镇痛效应，并加重不良反应。
美沙酮药代动力学的个体差异很大（半衰期很长，从8~120小时以上不等），这使得其在癌症患者中的应用非常困难。由于半衰期长、效能高、药代动力学个体差异大，美沙酮的起始剂量应低于预期剂量，在滴定期间缓慢加量，且同时预备足够的短效药物以控制爆发痛。
癌症患者不推荐使用以下药物：
1）混合激动-拮抗剂（如：布托啡诺、喷他佐辛）；
2）丙氧芬和哌替啶；
3）安慰剂。对于严重疼痛，混合激动-拮抗剂疗效有限，可能使正在使用纯激动剂镇痛的患者出现戒断症状。
慢性疼痛是丙氧芬和哌替啶的禁忌证，尤其是肾功能不全或脱水患者，因为经肾脏排泄的代谢物积聚于体内，导致神经毒性或心律失常。安慰剂治疗疼痛不符合伦理要求。丙氧芬是肝酶CYP2D6的抑制剂。
由于一些数据提示CYP2D6抑制剂可增加接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者的复发风险，我们认为丙氧芬也可能具有相同作用。因此，服用他莫昔芬的患者应避免使用丙氧芬。一般情况下，应避免使用丙氧芬治疗癌痛，因为风险远远大于获益。
选择给药途径
为确保达到有效的镇痛效果，应使用创伤性最低、最简便和最安全的阿片类药物给药方式。口服给药是慢性疼痛治疗的首选途径。对于能够口服药物的患者，应首先考虑口服，除非需要快速镇痛，或患者存在口服给药的不良反应。经胃肠外持续输注、静脉给药（IV）或皮下给药（SC）推荐用于无法吞咽或有阿片类药物肠道吸收障碍的患者。
与口服或经皮给药相比，胃肠外给予阿片类药物可迅速达到有效血药浓度。快速镇痛应静脉给药，因为从注射到起效的滞后时间短（镇痛作用15分钟达峰），而口服时起效的滞后时间很长（镇痛作用60分钟达峰）。
目前在临床实践中广泛使用的镇痛药给药方式为：“按时”、“按需”和“患者自控镇痛”。"按时”给药是为了给慢性疼痛患者提供持续的疼痛缓解。对于接受“按时给药”方案的患者，还应将“解救剂量”作为后续治疗。对于无法通过常规“按时”给药缓解的疼痛，应该给予短效阿片类药物解救治疗。阿片类药物“按需”给药用于那些伴无痛间期的间歇性疼痛患者。“按需”方法也用于需要快速滴定剂量的患者。
药物的不良反应
便秘、恶心和呕吐、瘙痒、谱妄、呼吸抑制、运动和认知障碍以及过度镇静为十分常见阿片类药物不良反应，尤其是多药联合使用时。对每项不良反应进行仔细的评估和治疗。采取合适的处理措施避免和减轻镇痛药物的不良反应。
阿片类药物治疗几乎均可导致便秘，建议采取措施预防胃肠道不良反应。但是，目前有助于我们选择最佳预防措施的证据不多。一项研究显示，缓泻药（番泻叶）联合大便软化剂（多库酯钠）疗效差于单用缓泻药（番泻叶）。因此，NCCN成人癌痛临床实践指南推荐刺激性泻药联合或不联合大便软化剂。预防胃肠道不良反应的具体细节，预防便秘的其他措施，以及止吐药物。
药物的转换
没有任何一种阿片类药物适合所有患者。如果目前使用的阿片类药物不良反应明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物，以在镇痛和不良反应之间获得平衡。这种方法被称为阿片类药物转换。重要的是，在口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑到相对效能，以免造成过量或剂量不足。
未使用过阿片类药物的患者初始应用短效阿片类药物根据患者的需要选择阿片类药物的给药途径（口服或静脉）。对于未使用过阿片类药物的患者，如果疼痛评分>4，或疼痛评分＜4但未达到疼痛控制和功能目标，初始剂量为5~15mg硫酸吗啡口服或1~5mg硫酸吗啡静脉给药或等效药物。每60分钟评估口服硫酸吗啡的疗效和不良反应，每15分钟评估静脉用硫酸吗啡的疗效和不良反应，以确定后续剂量。如果疼痛评分未变或增加，为了获得良好的镇痛效果，建议阿片类药物剂量增加50%~100%。如果疼痛评分降至4~6，那么重复相同剂量，口服药物60分钟后、静脉用药物15分钟后再次评估。如果2~3个剂量周期后再次评估发现，中重度疼痛控制不佳，那么改变给药途径，由口服改为静脉给药，或考虑后续治疗策略。如果疼痛评分降至1~3，最初24小时按照当前有效剂量按需给药，然后进入后续治疗。
药物耐受患者的后续疼痛处理
由于癌痛具有多面性，为了使疼痛获得良好的控制，对于特殊癌痛综合征可采取其他干预措施，可考虑咨询疼痛专家。如果为4~6分的中度疼痛且目前在阿片类药物剂量治疗下疼痛控制良好，那么重复相同剂量或加量。此外，与重度疼痛一致，可考虑增加辅助镇痛药物，对于特殊癌痛综合征可采取其他干预措施，考虑咨询疼痛专家。对于轻度疼痛的阿片类药物耐受患者，如果镇痛良好，但是无法耐受或处理不良反应，应在当前剂量下减量25%。考虑增加辅助镇痛药物。
持续监护
尽管需要经常评估疼痛强度以便评估是否需要增加阿片类药物的剂量，但是每次随访时应重新正式评估患者对于舒适度和功能要求的目标。如果达到患者满意的舒适度和功能，且24小时阿片类药物剂量稳定，NCCN成人癌痛专家组推荐转换为缓释口服药物或其他缓释剂型（如芬太尼透皮贴剂），或其他长效药物（如美沙酮）。根据患者持续疼痛评分制定后续治疗计划。如果缓释阿片类药物无法完全缓解疼痛，在维持治疗过程中允许使用同种长效药物的短效剂型作为解救治疗。建议进行后续随访。门诊患者在每次就诊时进行随访，住院患者可根据病情或医院规定至少每天随访一次。应该为患者提供书面随访计划并告知患者依从药物治疗计划、坚持门诊就诊和医生随访的重要性，如果患者的舒适度和功能需求未达到可接受水平，进行全面的筛查和评估，考虑增加其他措施缓解疼痛。
相关的疼痛与焦虑的处理
临床操作相关的疼痛是一种急性、短暂的体验，可伴有明显的焦虑情绪。目前已报道的可引起疼痛的操作有：骨髓穿刺、创伤护理、腰穿、皮肤和骨髓活检、静/动脉置管和中心静脉置管和注射。对操作相关疼痛的处理应该考虑操作的种类、预期疼痛的程度、患者的个人情况如年龄和身体状况。治疗时可以采用多种手段，包括药物治疗和/或非药物治疗。只要参照说明书使用，局部麻醉药对操作相关疼痛的治疗效果能维持足够长时间。这类药包括利多卡因、丙胺卡因和丁卡因。
物理方法如皮肤加温、激光或喷射注射、超声能够加速皮肤麻醉药起效。镇静治疗也可以采用，不过深度镇静和全身麻醉仅可以由专业人员实施。此外，采用非药物干预措施可能有助于处理临床操作相关的疼痛与焦虑。非药物干预措施主要包括物理和认知疗法，增加癌痛患者控制疼痛的信心，降低无助感。如果患者知道将要进行的操作，他们通常能够更好地耐受，因此应给患者和家属提供镇痛的书面指导。操作前对患者进行教育十分重要，包括操作的具体细节和疼痛处理的策略。患者和家属应获得有关疼痛处理的相关信息。
介入治疗策略
一些患者虽然接受药物治疗，但是疼痛未得到充分控制，或由于不良反应而无法耐受阿片类药物滴定方案。还有的患者可能喜欢选择介入治疗而不是长期给药方案。
介入治疗的主要适应证为：很可能通过神经阻滞缓解疼痛的患者（如：腹腔神经丛阻滞缓解胰腺/上腹部疼痛，上腹下神经丛阻滞缓解下腹部疼痛，肋间神经阻滞或外周神经阻滞）和/或无不可耐受不良反应，但疼痛控制不佳的患者。如，不耐受阿片类药物或疼痛未充分控制的胰腺癌患者，可选择腹腔神经丛阻滞。如果患者未获得良好镇痛效果，可以考虑一些介入治疗策略。
镇痛药的局部输注（硬膜外、鞘内和局部神经丛）是一种选择。该方法可使镇痛药物与脑内受体的结合降至最低，从而可能避免全身给药的不良反应。对于无法耐受由阿片类药物全身用药导致的过度镇静、精神混乱和/或疼痛未充分控制的患者，应考虑鞘内给药。这种方法对各种局部解剖部位（例如：头部和颈部、上肢和下肢、躯干）的疼痛能起到明显的改善作用。用于可精确定位的疼痛综合征（例如：由于椎间小关节病、骶醇关节病引起的背痛；腹腔或盆腔肿瘤引起的内脏痛）的神经损毁术、经皮椎体成形术/椎体后凸成形术、神经刺激操作（用于外周神经痛）、骨病灶的射频消融已被证明可有效镇痛，尤其是那些无不可耐受不良反应而疼痛控制不佳的患者。这些技术已经在一些病例中得到验证，可以消除疼痛或显著降低疼痛水平，和/或可能显著降低镇痛药的全身用量。
意愿不强、存在感染、凝血异常，或生存期很短的患者不适合采用介入治疗。同时，任何患者正在服用的可能增加出血风险的药物【如：抗凝药物（华法林、肝素），抗血小板药物（氯叱格雷、双密达莫）或血管生成抑制剂（贝伐珠单抗）】应该告知介入治疗专家。在这些情况下，开始疼痛介入治疗前，患者应停止使用这些药物一段时间，疼痛介入治疗后，经过一段时间后才能重新开始使用这些药物。如果医生技术不熟练不应进行介入治疗。
其他治疗
针对特定的疼痛情况可以考虑其他治疗策略。炎性疼痛、骨痛、神经压迫或炎症、神经病理性疼痛、肠梗阻引起的疼痛以及可能对抗肿瘤治疗有反应的疼痛中列出。总体来说，神经病理性疼痛对阿片类药物的反应程度要低于由其他病理生理原因造成的疼痛。其他治疗，包括特殊的非传统镇痛药物，通常适用于神经病理性疼痛综合征的治疗。例如，对于无法通过阿片类药物充分缓解疼痛的神经痛患者，可以试用辅助镇痛药物。临床上，辅助镇痛药物的范围很广，包括抗惊厥药（如：加巴喷丁、普瑞巴林），抗抑郁药（如：三环类抗抑郁药）、皮质激素和局部麻醉药（如：局部利多卡因贴剂）。
已知一些抗抑郁药可通过抑制细胞色素P450酶，尤其是CYP2D6，抑制肝脏的药物代谢。他莫昔芬是一种雌激素受体阻断剂，通常用于激素受体阳性的乳腺癌患者。他莫昔芬主要通过肝脏代谢，因此CYP2D6抑制剂可能降低他莫昔芬活性代谢产物的生成，从而影响他莫昔芬的疗效。临床研究显示，接受他莫昔芬同时使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）抗抑郁的患者，与单用他莫昔芬者相比，乳腺癌复发风险升高。如果使用他莫昔芬的患者需要服用SSRI，应选择弱CYP2D6抑制剂（舍曲林、西酞普兰、文拉法辛、依地普仑），而不是中一强效CYP2D6抑制剂（帕罗西汀、氟西汀、氯伏沙明、安非他酮、度洛西汀）。
辅助镇痛药常用于辅助治疗骨痛、神经病理性疼痛、内脏痛，减少阿片类药物的全身给药量，对于阿片类药物耐药的神经病理性疼痛尤为重要。对乙酰氨基酚、NSAID包括选择性COX-2抑制剂、三环类抗抑郁药（TCA）、抗惊厥药、双麟酸盐类药和激素是最常使用的辅助镇痛药。
使用NSAID之前应考虑到消化道溃疡病史、高龄（>60岁）、男性、正在使用皮质激素等，以预防上消化道出血和穿孔。建议使用耐受性好的质子泵抑制剂以减轻NSAID诱导的胃肠道不良反应。年龄＞60岁、体液状况失衡、肾功能不全、伴随使用其他肾毒性药物、使用经肾脏排泄化疗药物的患者应慎用NSAID，以避免肾毒性。
物理方式（例如，按摩、理疗）和认知方式（例如，催眠、放松）等非药物专科治疗方法与药物干预联用，可能获得单有成效的收益。同时应特别注重社会心理支持、向患者及其家属提供宣教以及减少阿片类镇痛药的不良反应。应该在病例中记录持续的疼痛评分以确保患者的疼痛始终得到良好控制以及达到治疗目标。
专科会诊可有助于为棘手的癌痛问题提供干预方法。将患者转诊给专业治疗人员的主要指征是：如果这些专业治疗可使疼痛缓解或者能够帮助患者改善日常活动能力。这些治疗需由专业人员提供，内容包括首先确定个体化治疗目标、然后为患者提供针对性的治疗和进行患者教育。这些专业治疗手段包括理疗、职业治疗、社会心理支持或介入治疗。
总结
在大多数患者中，癌痛可以通过合适的方法和安全的药物得到有效控制。本指南涵盖的全部疼痛治疗方法都是综合性的。它以常规疼痛评估为基础，综合了药物和非药物干预措施，并要求对患者进行持续再评估。NCCN成人癌痛临床实践指南专家组建议，如果能够系统性地运用指南、仔细监控并充分考虑患者的个体需要，那么大部分患者的癌痛可以得到良好控制。
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