高血压是一种以体循环动脉压升高为主要特征的临床综合征,其主要并发症有慢性肾脏病(CKD)等,高血压肾病是肾科的常见病,也是致终末期肾病(ESRD)的重要病因。高血压肾病临床表现有夜尿增多、低比重尿、轻中度蛋白尿、肾小球滤过率(GFR)进行性下降,最终可发展为ESRD。目前常用降压药物主要是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、钙通道阻滞剂(CCB)、利尿剂、β受体阻滞剂等。那么,高血压肾病者降压药物如何选用呢?
《高血压肾病诊断和治疗中国专家共识(2022)》推荐 |
|
血压 控制 目标 推荐 |
尿蛋白>1g/d的高血压肾病非透析者,血压控制目标应<130/80mmHg,可耐受且肾功能稳定的非透析者可进一步降低收缩压至<120mmHg;尿蛋白≤1g/d的高血压肾病非透析者,血压控制目标<130/80mmHg。高血压肾病非透析者若合并糖尿病,建议控制血压<130/80mmHg,有蛋白尿且耐受良好者可进一步控制收缩压水平<120mmHg。年龄>65岁高血压肾病非透析者,如能耐受血压可逐渐降至<140/90mmHg。血液透析者收缩压需控制在130-160mmHg。 |
降压 药物 推荐 |
①高血压肾病的降压药物首选ACEI和ARB,但当血肌酐>3.0mg/dL时会增加不良事件(如高钾血症、急性肾损伤)的发生率,建议降低剂量开始使用,并监测血生化指标,逐步滴定到最大有效耐受剂量,不建议ACEI联合ARB。 ②直接肾素抑制剂治疗高血压肾病的使用证据有限,联合ACEI或ARB可增加不良事件(如高血钾、低血压、肌酐升高)的发生,故不推荐高血压肾病者使用。 ③长时间使用ACEI/ARB可能会出现醛固酮逃逸现象,即血清醛固酮水平超过基线值。eGFR>30mL/(min·1.73 m2)的高血压肾病者使用ACEI/ARB控制血压和尿蛋白效果不理想时,尤其是合并糖尿病及心脑血管病时,建议可联用非甾体醛固酮受体拮抗剂(MRA),但注意对eGFR的评估及肾功能和血钾的监测。 ④推荐容量负荷增加的高血压肾病者联用利尿剂控制血压,eGFR>30mL/(min·1.73 m2)者可考虑使用噻嗪类利尿剂;eGFR<30mL/(min·1.73 m2)可考虑使用袢利尿剂。 ⑤推荐单用RAS抑制剂效果欠佳的高血压肾病者联用CCB,尤其是血液透析者;有RAS抑制剂使用禁忌证的高血压肾病者可首选CCB。 ⑥心力衰竭或交感神经兴奋等心动过速症状明显的高血压肾病者,可考虑联用β受体阻滞剂,优先于联用CCB。如无禁忌,首选推荐药物为卡维地洛。 ⑦除外血压控制不良,不建议优先使用α受体阻滞剂。 |
01
肾素血管紧张素系统抑制剂
ACEI(如依那普利、培哚普利)、ARB(如氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦)可降压,还可使肾的微血管病变减轻及降低尿蛋白、延缓肾功能衰竭进展、改善肾脏预后,其对糖脂代谢无不良影响,同时有良好的心血管终点事件预防作用。
禁用于双侧肾动脉狭窄、高钾血症者。ACEI/ARB可扩张出球小动脉,有降低GFR的潜在风险,故用药过程中需定期监测血肌酐和eGFR,若血肌酐较基础值升高幅度>30%需停药或减量使用。
ACEI可引起咳嗽、急性肾损伤、高钾血症、低血压、血管性水肿等。血钾>6.0mmol/L或血肌酐增幅>50%或>265μmol/L时停用ACEI。
ARB可引起高血钾、肾功能不全、低血压等,极少数可出现咳嗽、血管神经性水肿。慎用于血肌酸酐>265μmol/L者。
不建议CKD者联用ACEI和ARB控制血压,因未进一步增加肾脏获益,但可致更严重的高钾血症和GFR短期内迅速下降的风险,及使低血压、晕厥、急性肾损伤(AKI)等不良事件发生率增加。
02
钙通道阻滞剂(CCB)
CCB通过扩张血管而降压,包括二氢吡啶类CCB(DHP-CCB,如硝苯地平缓控释制剂、氨氯地平、非洛地平、左旋氨氯地平)与非二氢吡啶类CCB(NDHP-CCB,如维拉帕米、地尔硫䓬),有肾脏保护能力,其中DHP-CCB主要作用于动脉,对血管的选择性更佳,NDHP-CCB血管选择性差,对心脏有负性变时、负性传导及负性变力作用。DHP-CCB、NDHP-CCB用于高血压肾病者时,均能有效降压,还可在高危人群中降低心血管事件,其对代谢无不良影响,降压作用不受高盐饮食影响,同时收缩期高血压者联用CCB与ACEI治疗可减少心血管事件。
目前常用降压药物主要是DHP-CCB,其不受肾功能障碍的影响,同时有抗动脉粥样硬化作用,可显著降低高血压者脑卒中风险,长效制剂不易被透析所清除,可作为血液透析者的二线降压用药,或有RAS抑制剂禁忌证或心脏传导缺陷高血压肾病者的一线用药。可刺激肾素释放、致RAAS激活和引起反射性交感神经兴奋(过度的扩血管作用)。常见踝部水肿、牙龈肥大/齿龈增生、反射性心率加快、面色潮红等。高脂溶性他汀类药物如辛伐他汀、洛伐他汀主要经CYP3A4代谢,氨氯地平有CYP3A4中等抑制作用,故氨氯地平与辛伐他汀、洛伐他汀合用时,后两者的剂量均应≤20mg。
NDHP-CCB可降压,但因心脏亲和性及其对心肌、窦房结功能、房室传导的负性肌力和负性传递作用,更适于高血压合并心绞痛、高血压合并室上性心动过速及高血压合并颈动脉粥样硬化者。维拉帕米、地尔硫䓬是CYP3A4代谢的药物(底物)/抑制剂,与其他药物如他汀类药物、钙调磷酸酶抑制剂等有相互作用,NDHP-CCB与β受体阻滞剂联用,可引起房室传导延迟和完全性心脏传导阻滞。NDHP-CCB禁用于二至三度房室传导阻滞者,相对禁用于心力衰竭者。
03
利尿剂
包括袢利尿剂(如呋塞米、托拉塞米)、噻嗪类利尿剂(如氢氯噻嗪、吲达帕胺)、醛固酮受体拮抗剂(如螺内酯、依普利酮),主要通过排钠利尿、减轻全身容量负荷而发挥降压作用。
袢利尿剂、噻嗪类利尿剂可用于高血压肾病的治疗。高血压肾病者容量负荷过重时,利尿剂可作为降压的联合用药,两者与ACEI/ARB联用可协同降压,还可降低高钾血症的风险。推荐容量负荷增加的高血压肾病者在血压控制欠佳时,可考虑联用利尿剂降压治疗。噻嗪类利尿剂可用于CKD1-3期轻度肾功能不全者,eGFR较低即eGFR<30mL/(min·1.73m2)者应使用袢利尿剂。
可引起电解质紊乱如低血钾、糖脂代谢紊乱、高尿酸血症。噻嗪类利尿剂对糖脂代谢及电解质有不良影响,需谨慎使用,小剂量对代谢影响较小。合并高尿酸血症者慎用,痛风者禁用。利尿剂与β受体阻滞剂联用,可能对糖脂代谢或电解质有影响,不建议联用。
醛固酮受体拮抗剂/盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)如螺内酯、依普利酮及非奈利酮可利尿、降压,还可抗盐和抗钠、减少蛋白尿水平,并有防治肾脏和心血管并发症的辅助治疗效果,其可通过对RAAS的阻断作用带来肾脏获益。目前MRA推荐用于治疗晚期心力衰竭和心肌梗死后者的高血压,eGFR>30mL/(min·1.73m2)CKD者使用非奈利酮,特别是合并糖尿病者可能有较好的肾脏和心血管获益。MRA与ACEI/ARB联用可有效控制高血压、显著降低尿白蛋白或尿蛋白排泄率,一定程度上降低心血管事件发生率。
螺内酯 |
依普利酮 |
非奈利酮 |
|
分代 |
第一代MRA |
第二代MRA |
第三代MRA |
特点 |
与盐皮质受体结合,也能与雄激素和孕激素受体结合,对性腺影响相对较大。 |
高选择性醛固酮受体拮抗剂,抗醛固酮活性是螺内酯的2倍。 |
新型高选择性的非甾体MRA,对盐皮质激素受体有很高的选择性,较第一代和第二代MRA有更高的盐皮质激素受体特异性和亲和力,可选择性与盐皮质激素受体结合,而对雄激素、糖皮质激素、孕酮和雌激素受体的亲和力较低,可使达目标疗效的同时将不良事件发生率降到最低,同时其可能对CKD合并心血管病并发症高危者更具优势,可以减少CKD 者的尿白蛋白。 |
不良反应 |
可阻断睾酮合成而产生抗雄激素作用,可致阳痿、性欲减退、男性乳房疼痛、男性乳房发育/乳腺增生或女性月经紊乱等。 |
其受体阻滞作用较醛固酮弱,不拮抗雄激素和孕激素受体,与性激素相关的不良反应较螺内酯明显减少。 |
与螺内酯相比,其高钾血症发生率更低,与性激素相关的不良反应也明显降低,肾功能恶化风险更小。 |
螺内酯、依普利酮可致高血钾,禁用于高钾血症、严重肾功能不全者[eGFR<30ml/(min•1.73m2)慎用。MRA与ACEI/ARB联用可能会增加高钾血症风险,故需特别注意高钾血症和eGFR显著降低的风险。
04
β受体阻滞剂
β受体阻滞剂可降压,其可抑制过度激活的交感神经活性、抑制心肌收缩力、减慢心率,并有效预防心绞痛及冠状动脉事件的发生,一般高血压者不推荐β受体阻滞剂作为初始单药治疗。其根据对受体的选择性不同,可分为非选择性β受体阻滞剂、选择性β1受体阻滞剂(如美托洛尔、比索洛尔)、α1/β受体阻滞剂(如阿罗洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔等),其中α1/β受体阻滞剂还有扩血管作用,并发挥心肾保护作用,可降低肾血管阻力,但不减少肾血流量和肾小球滤过率。
因β受体阻滞剂可使射血分数降低的心力衰竭和急性心肌梗死者获益,CKD者常并存心力衰竭,且CKD者易出现交感神经兴奋尤其是ESRD者,故β受体阻滞剂是射血分数降低的心力衰竭者的一线用药,推荐比索洛尔、卡维地洛或琥珀酸美托洛尔,同时β受体阻滞剂作为慢性心力衰竭的高血压肾病者的的推荐用药优先于CCB。β受体阻滞剂联用ACEI可作为射血分数降低的心力衰竭者首选用药。
分类 |
药物 |
溶解性 |
心脏选择性(β1选择性) |
周围血管扩张(α1选择性) |
内在拟交感活性(ISA) |
选择性β1受体阻滞剂 |
比索洛尔 |
水脂双溶性 |
+ |
- |
无 |
美托洛尔 |
脂溶性 |
+ |
- |
无 |
|
阿替洛尔 |
水溶性 |
+ |
- |
无 |
|
血液透析者,阿替洛尔在降低血压方面似乎优于赖诺普利,并可能降低血液透析者的心血管事件发生率。 |
|||||
α1/β受体阻滞剂 |
卡维地洛 |
脂溶性 |
- |
+ |
无 |
阿罗洛尔 |
水脂双溶性 |
- |
+ |
无 |
|
拉贝洛尔 |
脂溶性 |
- |
+ |
有 |
|
卡维地洛与其他β受体阻滞剂相比,其不增加胰岛素抵抗、高钾发生风险相对较低,且在肾功能衰竭者中无蓄积,透析清除率几乎为零,故在高血压肾病者中可考虑其为首选β受体阻滞剂,其他可考虑阿替洛尔或比索洛尔。 |
|||||
注:①脂溶性β受体阻滞剂组织穿透力强,较易进入中枢神经系统,可能是致中枢不良反应(如多梦、失眠、头昏、幻觉、抑郁等)的原因之一。②内在拟交感活性(ISA)指有些β受体阻滞剂有微弱的β受体激动作用,这种弱的激动作用为ISA,有ISA活性的β受体阻滞剂致心脏抑制和诱发哮喘的作用较弱。 |
可引起高血糖/低血糖、疲劳、头痛、睡眠紊乱、嗜睡、忧郁、失眠、呼吸道阻力增加、诱发或加重哮喘的急性发作、低血压、眩晕、心率过慢(<55次/min)、严重心动过缓、房室传导阻滞、心力衰竭恶化、肢端循环障碍等。突然停用β受体阻滞剂易诱发心绞痛,产生高血压、快速心律失常、心绞痛加剧,甚至发生心肌梗死,故停药需缓慢减停,整个过程至少需2周时间。有外周血管疾病者(特别是合并外周动脉狭窄和闭塞的糖尿病肾病者)慎用。
05
其他药物
α受体阻滞剂:可降压,如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪,但易致体位性低血压,因透析后者常发生体位性低血压,特别是在接近干体质量者,若使用可致严重的跌倒和骨折,故除血压控制不良外不建议优先选用。
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI):如沙库巴曲缬沙坦,为新型降压药物,可强效、快速、平稳持久降压及有靶器官保护(心脏、肾脏、血管等)、改善代谢紊乱、排钠利尿等作用,可降低慢性心力衰竭者的心血管病死亡和心力衰竭住院风险,适于CKD1-3期者。可引起高钾血症、低血压、肾功能损害、血管性水肿等。重度肾功能损害、肾动脉狭窄者慎用。