我们进行CRRT治疗的时候，首先要保证体外循环管路的通畅。血液进入体外循环管路后凝血系统被激活，如果缺乏有效的抗凝措施，将很快发生凝固。全身肝素抗凝曾经是CRRT抗凝的标准，目前也在广泛应用。但是肝素抗凝存在诸多弊端，比如抗凝剂量存在明显的个体差异，抗凝监测存在诸多干扰，出血并发症发生率高，可引起肝素相关性血小板减少等。
与肝素抗凝相比，枸橼酸局部抗凝不仅能够提供不弱于肝素的抗凝效果，还有其他方面的优势：枸橼酸是局部抗凝，不干扰体内凝血过程，出血并发症少；枸橼酸是人体生理性物质，生物相容性好；无肝素相关的白细胞、血小板降低等。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南建议，对于无禁忌的患者首选枸橼酸抗凝。枸橼酸抗凝真的有那么完美吗？其实枸橼酸抗凝比我们想像的要复杂地多。今天我们一起讨论一下枸橼酸抗凝的问题。
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枸橼酸抗凝的原理
枸橼酸又称为柠檬酸，是人体内糖、脂及某些氨基酸代谢的中间产物，在物质代谢和能量代谢中起着极其重要的作用。在三大物质的氧化分解过程中一个重要的步骤是生成乙酸辅酶A，在枸橼酸合成酶的催化下可生成枸橼酸。这是三羧酸循环第一步，故三竣循环又称枸橼酸循环。
枸橼酸能与血液中的钙、镁等离子发生螯合反应，形成稳定的枸橼酸钙、枸橼酸镁。钙离子的两个正电荷之间的距离与枸橼酸两个羧基之间的距离刚好匹配，可牢固结合成螯合物而不容易解离。尽管镁离子也可被螯合，却要弱得多。将枸橼酸加入血液，枸橼酸可迅速螯合血液中钙离子，使血液中钙离子（游离钙）降低。我们知道，钙离子作为第Ⅳ凝血因子，参与了外源性凝血途径、内源性凝血途径和共同通路。如果血液中的钙离子（游离钙）水平低至一定程度（通常在0.4mmol/L以下），血液将不发生凝固。正是利用这个原理，库存血中加入枸橼酸以保持不凝。生理情况下，血浆中枸橼酸含量约为0.1mmol/L，钙离子浓度为1.0-1.2mmol/L。当枸橼酸浓度达到3-4mmol/L时，可使钙离子浓度降低至0.2-0.35mmol/L，从而达到有效的抗凝作用。
在进行CRRT时，血液刚被引出体外就加入枸橼酸，使体外循环中的钙离子迅速下降至0.4mmol/L以下，从而保持体外循环不发生凝血。枸橼酸根和钙离子结合形所的枸橼酸钙属于小分子物质，水溶性很好，很容易通过滤器的半透膜被清除。因治疗模式和治疗剂量的不同，大约50-60%的枸橼酸钙会通过半透膜进入废液，未被清除的枸橼酸钙会随着血液进入人体内。部分未被螯合的钙离子也会部分地进入废液中。这样势必导致回流到体内的总钙减少。如果不进行补充，将发生严重的低钙血症。在体外循环的静脉端补充足量的钙离子，使血液回到体内前钙离子水平升至1.0-1.2mmol/L的生理水平，从而避免低钙血症的发生。
目前用作CRRT局部抗凝的枸橼酸制品有两种：
（1）枸橼酸三钠溶液，克浓度通常为4%。（2）ACD液，即枸橼酸-枸橼酸盐-葡萄糖血液保存液。两种溶液的枸橼酸（根）浓度和钠离子浓度差别很大，相关代谢并发症也不相同。4%枸橼酸三钠溶液发生高钠血症的风险更高，因其增加体内强离子梯度（SID），所以发生代谢性碱中毒的风险也会更高。后续内容会专门讨论枸橼酸抗凝的并发症。
从抗凝原理来看，决定枸橼酸用量的因素包括：
（1）血流速：枸橼酸流速必须与血流速相匹配才能保证体外循环中足够的抗凝浓度，血流速越大，所需的枸橼酸量也越大。通常，4%枸橼酸三钠溶液流速约为血流速的1.5倍左右。
（2）加入置换液的位置：如果使用前置换，则进入滤器的血液会被预稀释，使钙离子浓度下降，因而枸橼酸的需要量也会减少。
（3）置换液成份：取决于置换液中是否含有钙和镁。目前有的成品置换液含有钙离子，有的不含，在使用枸橼酸抗凝之前必须要明确。如果使用了含钙置换液，而且是前稀释，则进入滤器的钙离子量会增加，必然需要更多的枸橼酸去螯合。
（4）抗凝强度目标：文献报道的使血液不凝固的钙离子阈值存在较大的个体差异，有的患者在0.5mmol/L以下即可不凝，而有的患者则需要0.2mmol/L以下甚至更低。患者体内凝血状态不同，所需的体外抗凝强度也不一样，要实现有效抗凝，应制定个体化的体外钙离子目标值，而绝不仅限于0.2-0.4mmol/L这一范围，尽管这一目标范围适用于大多数病人。
这就是枸橼酸抗凝的基本原理，似乎看上去很美，事实真是这样吗？答案是否定的。为了实现精确的剂量控制，为了保证治疗顺利安全，枸橼酸抗凝期间必须密切监测。俗话说“无监测不抗凝”，如果没有密切的监测，不仅达不到治疗的目标，也会出现严重的并发症，有的是致命的。
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枸橼酸抗凝监测
以下我们谈一谈枸橼酸抗凝的监测。通常的监测内容包含两个方面：（1）为保证抗凝的有效性，需要监测滤器钙离子浓度；（2）为保证治疗的安全性，需要监测体内钙离子水平在生理范围内，避免高钙或低钙血症的发生。实际上，枸橼酸抗凝的监测远不止这两方面。
滤器内钙离子目标值应个体化
大多数情况下，滤器内的钙离子（称为滤器钙、滤后钙）浓度在0.4mmol/L可以达到较好的抗凝效果，需要注意的是这一数值最早来自健康人群，而对于重症患者来说，体内凝血情况可能有所不同。在上一期中我强调过，应制定个体化的滤器钙离子监测目标值，而不仅仅满足于0.2-0.4mmol/L这一范围。如果您上一次的治疗因为凝血而被迫下机了，而且您分析原因是抗凝强度不够导致的，那么再次上机时就应该把滤器钙离子目标值放得再低一些。换句话说，滤器钙离子在0.2-0.4mmol/L这一范围并不能100%保证抗凝的充分性。当然滤器钙离子也不是越低越好，只要能达到满意的抗凝效果就可以了。过低的钙离子目标值可能需要更大量的枸橼酸，这样很容易发生枸橼酸相关的并发症（下一期我们深扒枸橼酸抗凝并发症的诊断和处理）。
滤器内钙离子采血位点在滤器后（通常在后稀释之前），体外循环管中一般会有专用的滤器后血气采集位点。
枸橼酸的初始流速设置
枸橼酸的初始流速设置应根据血流速来确定。如果使用无钙置换液，枸橼酸初始流速建议如下：（1）ACD液（ml/h）=血流速（ml/min）×1.5；（2）4%枸橼酸钠溶液（ml/h）=血流速（ml/min）×1.2。如果使用含钙置换液，而且是前稀释，则需要增加枸橼酸的量来螯合前置换液中的钙离子，初始剂量建议如下：（1）ACD液（ml/h）=[血泵值（ml/min）+前置换液（ml/h）÷60]×1.5；（2）4%枸橼酸钠溶液（ml/h）= [血泵值（ml/min）+前置换液（ml/h）÷60]×1.2。
ACD液是血液保存液，枸橼酸浓度为3%，现在已较少用于CRRT抗凝。目前应用较多的是4%枸橼酸钠溶液。如果按上述推荐的比值设置枸橼酸初始流速，经常会出现抗凝不足的情况，在此建议4%枸橼酸钠溶液抗凝时初始流速设置为血流速的1.5倍（起始充分抗凝很重要，宁可做减法！），之后再根据监测的滤器钙离子浓度进一步调节。
枸橼酸输注速度调整方案
根据所测得的滤器钙离子浓度，可参考下表进行枸橼酸钠的调整。
4%枸橼酸钠输注速度调整方案
需要强调的是，如果刚上机首次测得滤器内钙离子大于0.4mmol/L，可以直接上调枸橼酸流速20ml/h，30min后再次测定滤器钙。早期充分的抗凝很重要，一旦形成血栓了，凝血级联放大反应很快的。很多学术会议和网络课件教给大家每次调节枸橼酸流速是5ml/h，实际上这一做法过于谨慎，建议每次调整流速时10ml/h起步。
外周钙离子的监测和目标设定
为保证患者安全，枸橼酸抗凝时需要密切监测体内钙离子（或称为外周钙离子）的浓度，谨防出现严重的血钙异常。我们希望血液回流到体内时钙离子达到1.0-1.2mmol/L这一生理水平。如果体内钙离子低于1.0mmol/L，我们需要增加钙离子的补充，如果体内钙离子超过1.2mmol/L，我们需要减少钙离子的补充。是不是必需这么做呢？一般认为体内钙离子浓度在0.8mmol/L以上时不会发生低钙相关的表现（特殊情况除外，比如高钾血症患者）。如果把外周钙离子目标值设置为低限水平（0.9-1.0mmol/L），将会减少枸橼酸的用量，而枸橼酸用量过大是导致一系列并发症的罪魁祸首（下一期枸橼酸抗凝并发症会重点讨论）。因此，综合权衡下建议把体内钙离子目标值设置在0.9-1.0mmol/L这一范围。
体内离子钙监测的位置（采血气的位置）可以从患者体内任何一处采血，也可以从体外循环管路的动脉端起始处（加入枸橼酸之前）采血，有的机器在管路上提供了专用的动脉端采血位点（在血泵前，加入枸橼酸之前）。需要提醒的是，这个位点在血泵之前，管路内呈负压状态，如果使用专用血气针直接抽血，血气针中的空气会被负压吸入循环管路中，建议使用普通注射器直接抽血气。
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为何要额外地补充钙离子?
为何要外周补充钙离子呢？可能很多人这样回答：因为钙离子在体外循环中被枸橼酸螯合走了，当然要补充了，否则会发生严重的低离子钙血症的。这样回答是错误的。我们看图说话（原创图哈）：枸橼酸螯合钙离子后形成的枸橼酸钙络合物是可溶性小分子物质，一部分经过滤器进入废液（这部分被螯合的钙离子净丢失），另一部分经静脉端回流至体内被快速代谢掉，重新释放出钙离子回归血液循环（这部分被螯合的钙离子没有丢失）。另外，体外循环中未被螯合的钙离子也有一部分经滤器进入废液中。因此，需要补充的钙离子实际上是从滤器中进入废液而丢失的钙。
那么哪些因素会影响到补充钙离子的量呢？既然我们补充的是经废液丢失的钙，所有增加废液流速的因素（废液流速=前稀释+后稀释+透析液+脱水量）都会使钙丢失增加，需要上调补钙速度。另一方面还跟治疗时间有关系，随着治疗时间的延长，半透膜清除的效率会逐渐下降，在其他参数不变的情况下补充钙离子的量也会略有减少的。如果你发现需要不断地上调外周补钙的速度才能使外周钙离子达标，一定要警惕发生了枸橼酸蓄积（下一期枸橼酸抗凝并发症会重点讨论）。
我们讨论的上述情况仅适用于使用非含钙置换液的情况，而国内很多成品基础置换液是含钙离子的，钙离子的浓度通常在1.6mmol/L，略高于体内钙离子的水平。如果使用含钙置换液，情况就变得复杂了。含钙置换液以前稀释加入时，会增加枸橼酸用量，以后稀释加入时，虽然对枸橼酸的用量没有影响，但会增加静脉壶凝血的机会，因为滤器后测量钙离子的采血位点往往在滤器后加入后稀释置换液之前，而静脉壶则在加入后稀释置换液之后，因此使用含钙的后稀释置换液时静脉壶中的钙离子浓度实际上高于滤器内钙离子的。为减少静脉壶凝血，滤器钙离子的目标值应放得再低一些。这样一来，只要使用含钙置换液，都需要增加枸橼酸的用量，因此，枸橼酸抗凝最好使用无钙置换液。
外周补充钙离子输注速度调整方案
外周补充钙离子可以选用葡萄糖酸钙，也可以选用氯化钙，需要注意的是二者的钙离子摩尔浓度并不一样，换算关系为：10%葡萄糖酸钙≈5%氯化钙×1.5。
通常，很多学术会议和网络课件教给外周补钙的初始流速设置为：5%氯化钙泵速（ml/h）=ACD液流速（ml/h）×2%；5%氯化钙泵速（ml/h）=4%枸橼酸钠溶液（ml/h）×2.5%。如果使用10%葡萄糖酸钙溶液，则10%葡萄糖酸钙泵速（ml/h）≈5%氯化钙泵速（ml/h）×1.5。需要知道的是，这一建议值仅仅是经验值而已，从枸橼酸钙的代谢过程来看，补充钙的速度和枸橼酸流速是没有必然关系的，决定补钙速度的是经废液丢失的钙的量。本人并不建议记上面这几个算式，而是直接给出一个初始的经验值：使用5%氯化钙溶液时5ml/h起，使用10%葡萄糖酸钙溶液时8ml/h起。其实不用太担心这一初始建议值会导致严重的血钙异常，体内钙池有着相当强大的缓冲能力。
在外周补钙上强调监测为王，设置完初始值后，应根据体内钙离子的监测值再进一步调整，调整方法可参考下表：
5%氯化钙输注速度调整方案
钙离子监测的频次和注意事项
开始应用枸橼酸抗凝后的最初24小时内，应监测离子钙（血气分析）。开始每2小时监测一对血气，连续4次，根据离子钙浓度调节枸橼酸和氯化钙（或葡萄糖酸钙）泵速，待基本稳定后改为每4小时监测1次，连续4次。若治疗顺利，24小后改为每6-8小时监测1次血气，即（q2h×4）→（q4h×4）→（q6h×4）。
需强调的是，不论是动脉端抽血还是滤器后抽血，均为静脉血。静脉血气可用于评估电解质和酸碱失衡状态，不能单独进行氧合分析的。另外，血气分析测得的钙是解离状态的（离子钙、游离钙），如果测体内总钙，必须抽血送大生化实验室才可以的。建议枸橼酸抗凝的患者每天测一次总钙。
更多细节：
临床CRRT治疗使用枸橼酸抗凝，滤后游离钙控制在0.25-0.45 mmol/L，这样可以保证管路不容易堵塞；体内游离钙控制在1.0-1.2mmol/L。
在选择枸橼酸作为抗凝方式，枸橼酸的速度由血流速度决定：为血液流速的2.0 – 2.5%，例如：血液流速150ml/min，枸橼酸泵速度180-225ml/h。目前国内注册用于CRRT枸橼酸抗凝，均为4%枸橼酸钠。
1分子枸橼酸可以代谢成3分子碳酸氢钠，4%枸橼酸10ml，相当于7ml 5%碳酸氢钠。由于枸橼酸会通过滤器清除20-25%，所以200ml/h枸橼酸相当于100ml 5%碳酸氢钠。
在置换液的配置中，碳酸氢钠的应用会比常规使用抗凝剂抗凝时的用量少。以枸橼酸输注速度200ml/h为例：
*备注：治疗过程中碳酸氢钠的用量，还要根据患者血气（PH、HCO₃-、Beb）结果调整。
高钾血症患者，前两袋置换液可行无钾置换液进行治疗。
实战经验分享：
枸橼酸钠抗凝主要是通过枸橼酸钠将体外管路血液内的钙离子螯合成枸橼酸螯合钙，然后枸橼酸螯合钙进入体内后经过肝脏、骨骼肌、肾脏皮质的代谢作用，在三羧酸循环代谢后分解为HCO3-+Ca2+等。枸橼酸钠在血液净化过程中通过钙离子螯合作用达到管路滤器局部抗凝。
枸橼酸钠抗凝的效果（滤器中空纤维功能对比）
通过显微镜下对比观察发现，枸橼酸钠抗凝可以有效延长滤器的寿命以及延长增加滤器的效能。这也就有了现在一套滤器管路就可以做到72小时，做到了机器的治疗时数的上限。
枸橼酸钠抗凝适应症：
对无枸橼酸钠禁忌患者的CRRT治疗。
枸橼酸钠抗凝相对禁忌:
1.对枸橼酸钠抗凝剂过敏的患者，
2.合并严重肝功能障碍的患者（TB>正常值2倍），
3.低氧血症（动脉氧分压<60mmHg）和/或组织灌注不足（大剂量血管活性药物使用血压仍然<90/60mmHg），
4.代谢性碱中毒，
5.高乳酸血症患者（LAC>4mmol/l），
6.高钠血症。
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枸橼酸钠双段抗凝治疗的应用
在双段抗凝的治疗是主要针对静脉壶凝血的问题的改进治疗模式，在治疗过程中要注意监测滤器后钙离子变化是第一段静脉壶前枸橼酸的抗凝效果，特别是后置换的情况下给予静脉壶置换液（目前的成品置换液多为含钙置换液）后静脉壶的钙离子会有所上升，在低流速低压力下会增加凝血的风险，在静脉壶给予适量枸橼酸钠进行静脉壶抗凝有效降低静脉壶凝血的风险。
第二段抗凝效果的监测，可以通过在回血管路补钙前给予添加三通作为采血口进行分段监测，来监测抗凝效果。分两段给枸橼酸特别是在后置换的时候比较适用，滤器前的枸橼酸中和血液里的控制在可以接受的范围，静脉壶补枸橼酸主要是熬和置换液内的钙离子！前置换的话直接给前枸橼酸熬和就可以了。枸橼酸抗凝的过程中注意监测枸橼酸的量和钙离子的变化，预防静脉壶凝血带来的非计划结束治疗，导致CRRT治疗效果下降！
枸橼酸抗凝治疗过程中补钙
在枸橼酸抗凝CRRT治疗过程中大家用到的补钙方式和途径：
1. 使用枸橼酸钠整套抗凝套包，管路自行补钙（如：费森的cica管路）。
2. 持续静脉壶泵入补钙，但是这会带来一个治疗弊端，静脉壶的凝血，因为目前常用的成品置换液为含钙置换液，在进行后置换的时候若在静脉壶补钙，静脉壶处的钙离子会快速升高，导致静脉壶凝血导致非计划下机，目前已经在临床不常用。
3. 中心静脉导管回血端入口持续钙剂泵入是目前最为常用的钙剂补入方式，可以有效达到枸橼酸钠局部抗凝治疗，同步进行三羧酸循环代谢。
4. 外周静脉持续泵入钙剂，在原理上来和回血端补钙无差异，但是需要考虑患者的自身代谢状态，以及枸橼酸钠在体内进行三羧酸循环代谢的状态，枸橼酸钠和钙的靶点可否一致。
5. 外周静脉单次静推，在后置换治疗过程中，有的时候会被用到，但是一定要注意推注的速度不要过快，以免导致患者体内的血钙一过性的升高，枸橼酸钠抗凝治疗敖和后的滤器后钙离子升高，影响治疗效果。
大家有没有注意cica一体化抗凝管路的位置，它的补钙位置是在静脉壶的下面，静脉壶以后补钙减少降低了静脉壶凝血的风险！所以补钙位置的选择大家可以去抉择一下。还有就是补钙量的问题，枸橼酸抗凝敖和的钙在体内三羧酸循环代谢后分解为HCO3-+Ca2+等，所以在治疗过程中丢失的钙只是废液排除的钙，我们需要补充的钙只是废液排出的钙离子！
枸橼酸抗凝治疗过程中的血流速度
大家都知道枸橼酸钠抗凝治疗过程中血流速度越慢，枸橼酸钠的抗凝效果越好，但是大家不要忽视一个问题，低血流速也是凝血的一个重要因素，血液在体外停留的时间越长越容易凝血。还有一个重要的关键因素滤过分数，不可忽略的因素，血液浓缩的越厉害在低流速低压力下更加容易凝血，这就需要去关注血流速度和后置换液的量以及脱水多少！
枸橼酸钠抗凝并发症及处理（不可遗忘的要点）
1.钙离子异常：
低钙血症，治疗过程中没有补充足够钙，或或枸橼酸根在体内蓄积，及时补给充足的钙。高钙血症罕见，见于严重肝衰者，代谢紊乱患者，减少或不给钙。
2.高钠血症：
检查确认枸橼酸钠抗凝剂输注部位是否正确，是否在引血端, 有无直接进入患者体内，若输入位置错误，调整正确的枸橼酸钠输入位置。若枸橼酸钠输入位置正确，在保证有效抗凝情况下，降低枸橼酸钠抗凝剂泵速25%，2-4小时后测定血钠，若测定结果仍不正常，可输5%GS。
3.代谢性碱中毒
枸橼酸螯合物进入体内转化为HCO3—(每10ml4%枸橼酸钠抗凝剂将代谢出7ml5%碳酸氢钠)，或碳酸氢钠的补入过量。确认枸橼酸钠抗凝剂输注部位是否正确, 有无直接进入患者体内。在保证抗凝的效果情况下降低枸橼酸量，降低枸橼酸钠抗凝剂泵速25%，2-4小时后测定HCO3—若测定结果仍不正常，再次降低枸橼酸钠抗凝剂泵速25%。减少碳酸氢钠的补入过量，也可以先暂停碳酸氢钠补入1h，及时监测适时调整。也可以输入0.9%氯化钠。
4.代谢性酸中毒（枸橼酸中毒）：枸橼酸根蓄积的重要标志
总钙增加, 而游离钙不变或降低(总钙/游离钙>2.5)，枸橼酸负荷超过肝脏代谢及CRRT清除能力。确认枸橼酸钠抗凝剂输注部位是否正确, 有无直接进入患者体内。降低或停止枸橼酸10-30分钟，复查改善后，按照之前70%的速度继续CRRT治疗。谨记：大量输血时可以发生枸橼酸负荷。
在重症血液净化的治疗护理过程中，无论选择那种抗凝方式，无论选择何种治疗模式，无论应用成品置换液还是手工配置置换液，在治疗前一定要检查核对管路安装，药品及输入途径正确，双人核对无误后方可开始治疗。治疗过程中一定要实时监测，随时跟踪结果，及时调整治疗剂量，速度等等。在枸橼酸钠抗凝的治疗过程中我们不要只会加法而忽略了减法，有的时候我们是需要通过降低治疗参数来达到抗凝效果，比如血流速度的调整等等。在重症患者的治疗护理过程中我们不仅仅要会应用各种各样的公式计算出需要使用的剂量等等，我们更要及时监测规范调整，动态监测动态调整。
