二氢吡啶类钙通道阻滞剂(二氢吡啶类CCB)如硝苯地平、非洛地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼卡地平、尼群地平、贝尼地平、拉西地平、西尼地平等,是一类选择性地减少钙离子内流而干扰细胞内钙离子浓度进而影响细胞功能的药物,其通过阻断血管平滑肌细胞上的钙离子通道而扩血管进而降低血压,并通过改善冠状动脉血流和减少心肌耗氧而缓解心绞痛等,临床可用于高血压、心绞痛、冠心病等的治疗。
与非二氢吡啶类CCB相比,二氢吡啶类CCB对血管的选择性更佳,其根据药代动力学和药效动力学特点,可分为第一代、第二代、第三代。
二氢吡啶类钙通道阻滞剂(二氢吡啶类CCB)主要扩张小动脉,但可刺激肾素释放、致肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活和引起反射性交感神经兴奋(过度的扩血管作用),进而导致一系列相关的不良反应。
01牙龈肥大/齿龈增生
二氢吡啶类CCB都可能引起药物性牙龈肥大及齿龈增生,硝苯地平和氨氯地平引起的牙龈肥大较多见。药物性牙龈增生质地韧,多无疼痛,一般在前牙、颊侧、下颌处,可能引起牙龈形成龈袋,不宜清洗,易形成牙菌斑和牙石,致牙龈炎。
药物性牙龈增生是可逆的,停药后多会消退,一旦发现药物性牙龈增生,建议立即停药,可考虑更换其他药物,同时注意口腔卫生,必要时做局部手术治疗。
02下肢及踝部水肿
二氢吡啶类CCB可引起外周水肿,为晨轻午重,多见于踝关节、下肢、足部或小腿,少见于面部和其他部位。水肿发生机制可能是因微动脉与微静脉扩张程度不同,二氢吡啶类CCB主要扩张小动脉,对小静脉和毛细血管作用较小,致体液在静脉淤积,而非水钠潴留所致。
可采用睡眠时抬高下肢,若水肿严重,可使用利尿剂以减轻症状,或联用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素II受体拮抗剂(ARB),ACEI/ARB可阻断RAAS,既扩张动脉又扩张静脉,可减轻二氢吡啶类CCB的体液淤积,能明显减少和减轻下肢水肿。
《高血压合理用药指南(第2版)》(2017年)中指出:应用氨氯地平、硝苯地平控释/缓释片、非洛地平缓释片出现水肿者,改用左旋氨氯地平后下肢水肿不良反应发生率降低。
03心血管系统
可见反射性心率增快、心动过速、心悸、心输出量增加、心功能不全、胸闷、气短、心律失常(ST段降低、T波逆转)、低血压、颜面潮红、头痛、眩晕、头晕、晕厥等。
建议小剂量开始,以防诱发或加重体循环低血压,增加心绞痛、心力衰竭,甚至心肌梗死的发生。硝苯地平普通片一般不建议口含用于降压;急性冠脉综合征者一般不推荐使用短效硝苯地平;低血压者谨慎使用硝苯地平缓释制剂、硝苯地平控释制剂。因可引起血压过低、眩晕,高空作业、驾驶机动车及操作机器工作者需注意,如贝尼地平、西尼地平。慎用于快速性心律失常、心力衰竭、不稳定型心绞痛、1个月内曾发生过心肌梗塞、左室流出道梗阻者;Q-T间期延长、新近发生心肌梗死者慎用拉西地平;禁用于严重主动脉瓣狭窄、心源性休克者。
《稳定性冠心病诊断与治疗指南》(2018年)中指出:心力衰竭者避免使用CCB,因其可使心功能恶化,增加死亡风险,尤其是短效的二氢吡啶类CCB及有负性肌力作用的非二氢吡啶类CCB。当心力衰竭者伴有严重的心绞痛,其他药物不能控制而需应用CCB时,可选择安全性较好的氨氯地平或非洛地平。
二氢吡啶类CCB与β受体阻滞剂合用,可引起心动过缓和诱发心力衰竭,加重房室传导阻滞;环孢素可增加二氢吡啶类CCB的血药浓度,致不良反应如头痛、外周水肿、低血压、心动过速和齿龈增生增加;二氢吡啶类CCB与镁剂合用,有引起显著的低血压和神经肌肉阻滞的可能。拉西地平与胺碘酮联用会出现心动过缓,房室传导阻滞风险增加。硝苯地平、氨氯地平、乐卡地平、拉西地平、非洛地平主要经肝脏CYP3A4代谢,CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑、氟康唑、克拉霉素等能显著减慢二氢吡啶类CCB的代谢,而增强降压效果,可能致严重低血压;CYP3A4强诱导剂如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英等可加快二氢吡啶类CCB的代谢,而引起血压升高或血压剧烈波动,临床应避免或谨慎合用。左旋氨氯地平目前无临床意义的药物相互作用。
04其他
二氢吡啶类CCB突然停药可引起心绞痛加重,停药时应逐渐减量,可避免。此外,不良反应还包括消化系统如恶心、食欲缺乏、胃肠痉挛、腹胀、便秘、腹泻、口干、肝损害等;神经系统如精神紧张、睡眠紊乱、手颤抖、平衡失调、神经过敏等;血液系统如白细胞与中性粒细胞异常、血小板减少与红细胞、血细胞比容、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞异常等。其他还见鼻塞、流涕、肺水肿、麻木、耳鸣、皮肤潮红、发热、发汗、乏力、骨骼肌发炎、关节僵硬、肌肉痉挛、视力模糊、阳痿/性功能障碍、尿频/多尿、皮疹、过敏性肝炎、剥脱性皮炎等。
氨氯地平有CYP3A4中等抑制作用,与辛伐他汀合用时,辛伐他汀日剂量不能超过20mg。地高辛和二氢吡啶类CCB合用,可能使地高辛的血药浓度上升,甚至产生地高辛中毒症状,如恶心、呕吐、头痛、视觉异常、心律不齐等。