食管癌是全世界第七大常见癌症，每年造成50多万人死亡。对于可切除的局部晚期食管癌或胃食管结合部癌患者，新辅助放化疗联合之后的手术是广泛采用的标准治疗。然而，患者接受新辅助放化疗和手术后的复发风险仍然较高，尤其是占比70%～75%的未达到病理学完全缓解患者。在未达到病理学完全缓解的患者中，中位总生存期比达到病理学完全缓解的患者短，而淋巴结阳性患者的结局甚至更差。显然需要可改善结局的辅助治疗，但迄今尚无任何辅助治疗被证明有效。目前新辅助放化疗和手术之后的标准治疗是监测。

2021年4月1日，Ronan J. Kelly等在NEJM上发表了纳武利尤单抗术后辅助治疗食管癌和胃食管结合部癌症的III期临床CheckMate 577研究的积极结果。这项研究首次证明了辅助治疗能够为可切除的食管癌和胃食管结合部癌症患者带来无病生存的临床显著改善。CheckMate 577是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验。接受过新辅助放化疗、手术切除（R0）的II-III期食管癌或GEJ癌症，且仍有残留病理疾病的患者，2:1随机分组接受纳武利尤单抗（前16周每2周240 mg，后续每4周480 mg）或安慰剂治疗。试验干预的最长期限为1年。主要终点是无病生存期。

在接受纳武利尤单抗和接受安慰剂的患者中，中位无病生存期分别为22.4个月和11.0个月（疾病复发或死亡的风险比，0.69；96.4% CI，0.56～0.86；P＜0.001）（见图1）。纳武利尤单抗辅助治疗组患者的无病生存期显著超过安慰剂组患者，并且两条无病生存期曲线持续分离。

图1.意向治疗人群的无病生存期

在根据人口统计学特征和基线疾病特征（包括肿瘤细胞PD-L1表达）预设的亚组中，疾病复发或死亡的风险比均表明纳武利尤单抗的结果较好（见图2）。

• 其中，鳞癌患者获益更显著（风险降低39% vs 25%），这对于东亚患者是个好消息，中国食管癌以鳞癌为主，占90%以上。
• 淋巴结阴性（风险降低26%）和淋巴结阳性（风险降低33%）患者均获益；
• 新辅助治疗后的不同病理分期的患者均获益；
• HER2阳性（风险降低22%）和HER2阴性患者（风险降低31%）均获益；
• PD-L1阴性（风险降低27%）和PD-L1阳性（风险降低25%）的患者均获益；
• 相比GEJ癌症患者（风险降低13%），食管癌患者获益（风险降低39%）更明显。

图2. 各亚组的无病生存期

在本试验观察到的396起疾病复发或死亡事件（440起事件的90%）中，366起为复发，30起为死亡。纳武利尤单抗组的远处复发率（分别为532例患者中的154例[29%]和262例患者中的103例[39%]）和局部区域复发率（分别为532例患者中的65例[12%]和262例患者中的44例[17%]）均低于安慰剂组。在纳武利尤单抗组和安慰剂组中，中位无远处转移生存期分别为28.3个月和17.6个月。因此，纳武利尤单抗组的远处复发或死亡风险比安慰剂组低26%（见图3）。

图3. 意向治疗人群的无远处转移生存期

安全性方面，整体来看，研究团队认为与其他实体瘤治疗中观察到安全性相似。大多数治疗相关不良事件均为1-2级，由研究者判定的治疗相关3-4级不良事件，在纳武利尤单抗组为13%（71例/532例），在安慰剂组为6％（15例/260例）。最常见的严重治疗相关不良事件是肺炎和皮疹。由于治疗相关不良事件，纳武利尤单抗组和安慰剂组分别有9%和3%患者中止试验治疗（见表1）。

表1.安全性人群中的不良事件

参考资料

[1] Ronan J. Kelly, et al., (2021). Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2032125