走过了“单打独斗”的时代，免疫检查点抑制剂与靶向/免疫“并肩作战”的新篇章已经开启，随着阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌适应症的获批，联合治疗逐渐成为肝癌领域的研究主流。无论是进口组合亦或是国产搭档，都有新数据公布，值得期待！
1、T+A官方认定，开启联合治疗新征程
基于IMbrave150的III期临床试验结果，FDA已经批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（T）与贝伐珠单抗（A）联用一线治疗晚期肝癌患者。这是目前唯一获得FDA批准一线治疗晚期肝癌的免疫联合方案。研究结果表明，联合治疗组的 mOS 尚未达到，索拉非尼组 mOS 为 13.2 个月，联合组可使死亡风险降低 42%（HR=0.58，P=0.0006）；联合组的mPFS为6.8个月，索拉非尼组为4.3个月，疾病进展风险降低41%（HR=0.59，P<0.0001）。
2、可乐组合，一线OS达22.0个月，完全缓解达11%
KEYNOTE-524/Study 116试验是一项开放、单臂的Ib期临床研究，旨在评估K药联合仑伐替尼用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的疗效与安全性，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。研究结果显示，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46% ，CR达11%。≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%)。
3、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，国产组合也有春天！
RESCUE研究是一项非随机、开放、多中心、II期研究，纳入了170例未经治疗（n=70）的或一线靶向治疗难治（n=120）的晚期HCC患者。研究结果显示，ORR：一线治疗ORR为34% ，二线治疗ORR为23%；mPFS：一线治疗为5.7个月，二线治疗为5.5个月。mOS：一线治疗为20.3个月，9个月生存率为86.7%，12个月生存率为74.7%，18个月生存率为58.3%；二线治疗mOS暂未达到，9个月生存率为79.1%，12个月生存率为68.2%，18个月生存率为56.4%。
4、达伯舒联合达攸同一线治疗肝癌入选ESMO ASIA口头报告
ORIENT-32是采用信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗类似物）对比 索拉非尼一线治疗晚期肝癌的临床试验，是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。
研究结果表明，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS为62.4% vs 48.5%。与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的死亡或进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。同为与索拉非尼对比的“T+A“组合，信迪利单抗联合达攸同也并未表现出劣势。
5、信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗ORR高达42.9%
这是一项单臂Ⅱ期研究，结果显示，在14例可评估患者中，ORR达到42.9%（6/14），其中1例取得完全缓解（CR），5例取得部分缓解（PR），7例疾病稳定（SD），DCR率为92.9%（13/14）。中位PFS和中位OS尚未达到，6个月的PFS率为78.8%（95%CI：38.1%~94.3%）。
6、AK105联合安罗替尼再度亮相2020 ESMO ASIA
2020 ASCO会议上，以壁报形式公布了penpulimab（AK105) 联合抗肿瘤血管生成药物安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性数据。此次再度在ESMO ASIA会议上公布了研究成果。研究结果表明，所有患者的ORR为24%，DCR为84%。mTTP为8.8个月（3.0-NE）；6个月TTP率为59.8%；mOS为NE，6个月OS率为91.6%。
7、纳武利尤单抗+伊匹木单抗
CheckMate-040试验证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗具有协同抗癌的潜力。研究结果表明，双免二线有效率34%，是传统二线靶向和单免治疗的2-8倍！同时8%患者可完全缓解！生存时间直逼2年（22.8个月）！早期缓解程度越大，远期疗效越好！对OS进行亚组分析发现，乙肝患者、PDL1阴性患者依然可以从双免治疗获益！安全性方面，最常见的3~4级不良反应发生率为29%。
8、Tremelimumab + Durvalumab
一项I/II期试验正在分析Tremelimumab + Durvalumab在不可切除的HCC患者中的疗效。2017年，在40例患者(20例HBV或HCV感染，20例未感染)中首次观察到的结果出现。所有患者的确诊ORR为15%，未感染的患者ORR为30%。在中期分析时，HBV和HCV患者中未观察到确认的应答。
这一方案也正在另一项多中心、随机、双盲的临床试验中应用。晚期HCC患者随机接受D+T联合治疗，结果显示，Tremelimumab 300mg+Durvalumab 1500mg治疗组可获得最大的临床获益：mOS为18.7个月，ORR为22.7%。
总而言之，2020年肝癌治疗领域的临床研究已有突破性进展，总之，晚期HCC的ICI单药二线治疗地位巩固，一线治疗中免疫+抗血管生成联合治疗的疗效逐渐明朗，然而一线使用免疫联合方案后，二线是否还能再使用ICI依然无解。抗癌路上对于更强疗效的追求永无止境。在精准医学的时代背景下，新的药物、新的治疗方案仍在路上，期待其他药物和方案能够带来更多惊喜。
参考文献
1、Immunotherapy and Targeted Therapy for Hepatocellular Carcinoma: A Literature Review and Treatment Perspectives
2、Immune Checkpoint Inhibitors in Hepatocellular Carcinoma:An Overview
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