GUIDE
导读
心血管疾病患者常合并有糖尿病，而糖尿病本身常伴有慢性炎症，其特征是先天性和适应性炎症系统受损。这种炎症紊乱会导致免疫反应失调，促炎因子水平升高，抗炎细胞因子水平降低。因此，被认为是新冠最严重的并发症之一，会恶化疾病的发展和预后。各种用于治疗糖尿病的降糖药物对新冠患者的影响不同，而不同的新冠治疗药物对糖尿病的影响也不同。因此，对于这类患者的用药采取必要的临床监护措施具有重要意义。
新冠疫情下糖尿病管理专家建议
最新《新型冠状病毒肺炎疫情下糖尿病管理专家建议》[1]指出，奥密克戎(Omicron)为主要流行株的新一轮新型冠状病毒疫情在世界各地出现。糖尿病作为影响新冠肺炎病情严重程度和死亡结局的重要危险因素．合理的血糖等代谢指标管理尤为重要。血糖控制目标及降糖方案选择：
1．对于无症状／轻症患者：
①年龄<65岁．且无明显糖尿病慢性并发症患者，建议空腹血糖维持在6.1～7.8mmol／L，餐后2h血糖以7.8～10.0mmol／L为宜。
②年龄≥65岁，或已确诊糖尿病合并严重并发症，则空腹血糖维持在7.8～10.0mmol／L，餐后2h血糖以7.8～12.0mmol／L为宜。
③患者若病情稳定，可继续按照既往降糖药物的使用方案治疗。若血糖持续升高，建议换用胰岛素治疗。
④若出现低血糖症状(如心悸、手抖、出汗、饥饿感等)，则应立即测指尖血糖(血糖低于3.9 mmol／L时为低血糖)，同时尽快进食含糖食物，如果汁、葡萄糖水和糖果等。若症状不能缓解或加重，应快速予以静脉推注葡萄糖(如予50％葡萄糖液快速静脉推注)。同时，停用目前降糖药物，监测血糖，后续调整降糖药物方案。
2．因普通型或重型新冠肺炎住院治疗患者：建议按《中国住院患者血糖管理专家共识》进行血糖分层管理[2]。
降糖药对新冠的影响/药学监护
1.胰岛素
糖尿病合并SARS-CoV-2感染极易导致高血糖和酮症酸中毒的发生。为了有效降低高血糖和酮症酸中毒的发生率，患者在入院后常被给予胰岛素治疗。但是研究表明，在糖尿病合并SARS-CoV-2感染后，胰岛素治疗与否并不会影响COVID-19的严重程度[3]。
此外，另有一项回顾性研究指出，胰岛素治疗反而会增加SARS-CoV-2感染患者的死亡率[4]，胰岛素导致的低血糖可能在该过程中发挥着重要的作用。因此，在使用胰岛素治疗SARS-CoV-2感染患者时，有必要实时监测患者的血糖，以减少低血糖引起的死亡。
2.二甲双胍
二甲双胍能够通过激活单磷酸腺苷（AMP）依赖的蛋白激酶来降低细胞的胰岛素抵抗，增加脂肪和肌肉等组织对葡萄糖的摄取。除具有调节血糖的功能，二甲双胍还能够抑制线粒体呼吸链和PI3K/AKT等信号通路，降低炎症细胞因子的分泌[5]。
此外，二甲双胍能够抑制mTOR信号通路，而该通路则能够促进SARS-CoV-2的复制。因此，二甲双胍能够降低糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者的死亡率[6] ，这是二甲双胍被推荐为治疗糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者的首选药物之一的原因。但是，由于二甲双胍也会导致乳酸中毒和低血糖，合并乳酸中毒或肾功能不全的患者，应慎用二甲双胍。
3.二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)
二肽基肽酶4（DPP-4）是一类2型跨膜糖蛋白，广泛表达于肺、肾脏和脂肪等器官组织中， 参与胰高血糖素样肽（GLP）的代谢。DPP-4i通过抑制DPP-4的活性来促进肠促胰岛素的分泌，进而上调血清胰岛素的水平，达到治疗糖尿病的功效。
研究发现，DPP-4i西他列汀能够降低血清白细胞介素（IL）-1β和IL-12的水平[7]。因此，除了具有调节血糖的功能外，DPP-4i还能够影响炎症细胞因子的分泌。研究发现，DPP-4i可降低糖尿病合并SARS-CoV-2患者发展为重症肺炎的几率[8]，对糖尿病合并SARS-CoV-2感染的患者具有较好的保护作用。
4.磺脲类
有4篇荟萃分析研究了磺脲类药物对新冠死亡率的影响，其中2篇发现磺脲类药物对死亡率 无影响，2篇[9-10]发现死亡率降低。共有2篇[10-11]研究了磺脲类药物对严重程度的影响，结果均显示磺脲类药不会增加疾病进展、入住ICU、机械通气或高级生命支持的风险。
5.格列奈类
仅1篇[10]荟萃分析研究了格列奈类药物对新冠肺炎患者的影响，结果发现服用格列奈类药物的新冠患者死亡率更低，同时不会增加不良预后风险。
6.钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(SGLT-2 i)
有4篇荟萃分析研究了SGLT2 i对新冠死亡率的影响，其中1篇[10] 发现SGLT2 i对死亡率无影响，3篇[11-13]发现死亡率降低。共有2篇[10-11]研究了SGLT2 i对严重程度的影响，结果均发现SGLT2 i不会增加疾病进展、入住 ICU、机械通气或高级生命支持的风险。
7.胰升糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)
有5篇荟萃分析研究了GLP-1RA对新冠死亡率的影响，其中1篇[10]发现GLP1-RA与死亡率无关，4篇[11-14]发现死亡率降低。1篇[10]研究了GLP-1RA对严重程度的影响，结果发现GLP-1RA不会增加疾病进展、入住ICU、机械通气或高级生命支持的风险。
8.α-糖苷酶抑制剂
仅1篇[12]荟萃分析研究了α-糖苷酶抑制剂对新冠死亡率的影响，结果发现α-糖苷酶抑制剂与死亡率无关。
9.噻唑烷二酮类(TZDs)降糖药
2篇[11-12]荟萃分析研究了TZDs对新冠死亡率的影响，结果均发现TZDs与死亡率无关。
小结：
现有研究结果发现胰岛素对新冠肺炎患者存在不良影响，尽管潜在机制仍不明确，但考虑到胰岛素在控制血糖和糖尿病并发症方面的不可替代作用，在找到更好或更安全的降糖药用于合并糖尿病的新冠肺炎患者之前，不建议放弃胰岛素治疗。
此外，在合并糖尿病的新冠肺炎患者中使用二甲双胍、DPP4i、磺脲类、SGLT2 i、GLP-1RA是有益，建议在合并糖尿病的新冠肺炎患者中继续使用。目前关于α-糖苷酶抑制剂、格列奈类、TZDs的研究数量较少,不足以得出关于此3类药物对新冠肺炎患者临床预后影响的可靠结论，还需更多的研究来探索上述药物对新冠肺炎患者的影响。
抗新冠药对糖尿病的影响/药学监护
1.瑞德西韦
瑞德西韦属于核苷类似物，能够通过抑制RNA依赖的RNA聚合酶，在体外表现出较好的抗SARS-CoV- 2活性。同时，该药物还能够增加胰岛素敏感性[15]。但由于缺乏进一步的验证，瑞德西韦的体内抗SARS-CoV-2效果还存在争议[16]。
2.糖皮质激素
糖皮质激素作为COVID-19的候选药物，能够有效降低SARS-CoV-2引起的炎症反应，降低SARS-CoV- 2感染患者的死亡率[17]。但糖皮质激素存在引起高血糖和酮症酸中毒的风险。因此，糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者应慎用糖皮质激素。
最新出台的《2022版上海市新型冠状病毒感染诊治规范与分级诊疗流程》(基层医疗机构简版)[18]指出，无进展为重型和危重型高危因素的轻症患者一般不需要使用糖皮质激素。对于有进展为重型和危重型高危因素的患者，可在病情出现进展的初期提早应用低剂量糖皮质激素。
用法为地塞米松(0.75mg/片)或者醋酸泼尼松(5mg/片)每日4-6片口服。若治疗72小时后疾病仍然出现进展，不吸氧难以维持正常的氧饱和度，则需要转诊至上级医院进一步治疗。治疗72小时后病情显著缓解者，可减量至2-3片/天，再治疗3-5天。
对于在基层医院留院观察到疾病进展较快的高危患者、需要氧疗的普通型患者、或需无创或有创呼吸支持治疗的重型及危重型患者，均应立即使用糖皮质激素治疗。糖皮质激素应用时，建议低至中等剂量(根据病情采用地塞米松5-10mg，或者甲泼尼龙20-60mg/d)短期应用(5天左右)，病情严重或合并急性呼吸窘迫综合征(ARDS)者，可适当加大剂量与延长疗程。
对此，新冠防治专家张文宏最近指出，“为了防止轻症转重症，一旦检测到患者血氧饱和度有所下降，那一定是肺部功能出现了问题，可以配合用一定的激素，”并强调，医生也不用过度担心激素使用、或者血糖控制等问题。因为激素是目前为止在轻症向重症转化的高危人群中明确有效的药物，一旦影响血糖，胰岛素、口服降糖药等也能在监测下同步使用。
3.卡莫司他
研究表明，卡莫司他能够增加胰岛素敏感性，改善机体的血糖调节功能，降低糖尿病的发生率[19]。此外，卡莫司他也能够抑制跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)的活性，显著降低SARS-CoV-2的感染[20]。因此，该药物被认为有潜力成为治疗糖尿病合并SARS-CoV-2感染的首选药物之一。
4.氯喹
作为临床常用的抗疟药物，氯喹能够通过干扰体内的抑制酶（如组织蛋白酶L等）对S蛋白的切割，从而减少SARS-CoV-2的感染[21]。此外，氯喹还能够通过增加胰岛素的敏感性和改善胰岛β细胞的功能，来降低血糖水平[22]。因此，该药物可能也适合用于治疗糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者。
作者介绍
常怡勇，河南省周口市第一人民医院药学部 副主任药师 执业药师，自我药疗杂志(北京)特约撰稿人，赛柏蓝《基层医师公社》等多家医药科普公众号特约撰稿人，多家医药科普公众号特约审稿专家,河南省中医文化建设与科学普及分会常务委员，周口市医学会医疗事故技术鉴定专家，河南省中医药科普工作先进个人。可加作者微信（药聊斋）：13938049349。
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