低钙血症是唑来膦酸少见的不良反应，临床多数是轻微和短暂的，但也可能导致严重持久的和危及生命的不良事件发生。2021年，我国首部《骨改良药物安全性管理专家共识》[1]将低钙血症列为双膦酸盐药物4种需要重点关注的不良反应之一。
一项纳入文献28篇35例患者的综合研究显示[2]，低钙血症发生时间从1～30d不等，30例（90.91%）在2周内发生；16例（59.26%）患者25-羟基维生素D3水平降低，提示维生素D缺乏；27例经治疗2d～5个月钙水平恢复正常。认为唑来膦酸可导致严重持久的症状性低钙血症。
分析认为，唑来膦酸致低钙血症的患者大多数都伴有1个或多个危险因素。常见的危险因素有：维生素D缺乏、甲状旁腺功能减退、肾功能不全和营养不良，这些因素都会使血钙吸收减少，可能导致血钙水平降低。其中维生素D缺乏是最常见的危险因素。另外，低镁血症也增加低血钙的风险，镁是甲状旁腺激素合成和释放的关键元素，血镁降低导致甲状旁腺激素合成受阻进而影响血钙水平[3]。
为预防唑来膦酸导致的低钙血症出现，在用药前要综合评估患者病情，完善各项检查，包括基础钙、25-羟维生素D3、甲状旁腺激素、肾功能水平及营养情况。伴有高危险因素的患者要谨慎用药，轻中度肾功能不全患者可以减量使用，重度者不建议使用。
唑来膦酸用药前后建议每天至少补充500 mg钙和400 IU维生素D来避免或者减少低钙血症的发生率[3]，有肝肾功能不全者建议使用阿法骨化醇或骨化三醇。有低钙血症史的患者用药前必须纠正钙水平。
对于甲状旁腺功能亢进和恶性肿瘤引发的高钙血症患者，在应用唑来膦酸时可能忽视常规服用维生素D和钙剂的重要性，临床应有所警示，应先纠正高钙血至正常水平，然后补充维生素D。每次用药后都要监测血清电解质变化，加强心电监护，同时告知患者可能出现的不良反应，一旦出现低钙血症，及时对症治疗。
另有研究指出，输注唑来膦酸前血钙水平处于正常低值可能是发生不良反应的独立危险因素。唑来膦酸输注后24 h内61%的药物迅速与骨结合，抑制破骨细胞活性，同时也抑制了甲状旁腺激素刺激破骨细胞溶解骨质作用，继发甲状旁腺功能亢进，导致血钙水平降低[4]。因此，输注唑来膦酸前保证血钙水平在正常高值是必要的。
低钙血时要及时补充钙剂，一般采用静注葡萄糖酸钙序贯口服补钙，必要时加用维生素D。口服补钙可能对于迅速纠正低钙血症并不理想。静脉补钙起效快，但建议同时进行心电监测，以便及时发现血钙浓度迅速上升可能引起的心律失常。
在补钙的同时建议补充了维生素D，可使用骨化三醇或阿法骨化醇，起效快，尤其对于肝肾功能不好的患者。对于伴有磷、镁、钾水平降低者，在补钙的同时还要及时补充磷、镁、钾。患者症状好转后改为口服补钙，外加高钙饮食。
唑来膦酸致低钙血症有时是严重和持久的，血钙正常化可能需要数月时间。患者在最快2d、最长近5个月时间内恢复正常，大部分在1个月内恢复，个别超过1个月。有1例严重低钙血症患者未能纠正低血钙水平最终诱发心脏骤停[5]，另1例在低钙血状态下肿瘤恶化死亡[6]。唑来膦酸导致的严重低钙血症可能危及生命，因此，临床应该提高警示。
尽管唑来膦酸说明书中只规定禁用于过敏者、孕妇或产妇、严重肾功能不全者，但随着药物在临床中使用时间的延长，用药经验越来越多，近年发现重度贫血、凝血功能障碍、感染、牙科疾病、甲状腺功能减退及对阿司匹林等过敏的哮喘患者使用唑来膦酸均可增加药物不良反应[7]。因此认为，应增加唑来膦酸的禁忌证范围，最大程度地降低用药风险。
虽然唑来膦酸说明书中要求静脉滴注时间>15 min即可，但鉴于老年患者过快滴注可导致肾功能损害等很多不良反应，研究观察组静滴速度控制为30滴／min，则可降低不良反应的发生。对于钙剂和维生素D的补充，虽然说明书中并未严格要求，但鉴于老年患者血钙和维生素D的普遍缺乏，研究观察组患者于治疗前1周补水同时即开始补钙和维生素D，能降低总不良反应发生率[8]。
研究发现，唑来膦酸出现不良反应的患者主要集中在46岁以上中老年患者，这可能与唑来膦酸注射液的适应证有关。患者男女性别构成比为 1∶3.08。发生不良反应的患者中，女性患者人数明显多于男性患者人数。因此建议女性患者、中老年人用药时更应当注监测药物不良反应。因大多数不良反应发生在24h以内（占86.17％），所以应密切监测患者在使用该药品24h以内的情况[9]。
唑来膦酸与氨基糖苷类药物合用时应慎重，因与氨基糖苷类药物具有降低血钙的协同作用，可能延长低血钙持续的时间；与利尿剂合用时可能会增大低血钙的危险性；与沙利度胺合用时会增加多发性骨髓瘤患者肾功能异常的危险性。患者接受高剂量本品可能引起血清中钙、磷和镁的水平过低，可通过静脉给予葡萄糖酸钙、磷酸钾或钠以及硫酸镁来补充[10]。此外，高剂量的本品会增加肾毒性的危险性[11]。
总之，鉴于唑来膦酸存在的上述不少不良反应，所以临床在使用唑来膦酸前要详细询问患者药物过敏史、家族过敏史、食物过敏史，遵循说明书规定的适应证和推荐的用法用量，避免不当联合用药。同时要加强用药后监测，尤其是针对中老年患者和肾功能不全患者及女性患者。出现异常情况及时停药并做出必要措施，出现严重不良反应时应根据患者不良反应症状及时实施抢救或给予治疗。
尽管唑来膦酸相关不良反应的类型颇多，涉及的器官系统也颇广，但是临床研究数据表明，其治疗的效益仍远远大于其不良反应的危害，因此，患者在使用唑来膦酸时也无需太过恐慌，因担心相关不良反应的发生而擅自停药的做法是不可取的。
寄：以上笔者详细总结了唑来膦酸的不良反应及应对方法，目的主要是提醒广大临床医务人员和患者充分了解其可能引起的不良反应，尤其是严重的罕见不良反应，警惕相关不良反应的发生的征兆，如发现不适，及时采取合适的应对措施。
-END-
参考文献
[1] 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组，中国抗癌协会国际医疗交流分会. 骨改良药物安全性管理专家共识 [J]. 中华肿瘤杂志，2021，43(6)：622-628.
[2] 郑永飞，白秀美.唑来膦酸致低钙血症文献分析[J].现代药物与临床[J].2022，37（11）：2621-2627.
[3] Vetter T，Lohse M J. Magnesium and the parathyroid [J]. Curr Opin Nephrol Hypertens，2002， 11(4)：403-410.
[4] HUB，WU H，SHIZ，etal.Effectsofsequentialtreatment with intermittent parathyroid hormoneandzoledronicacidonparticle-induced implantloosening:evidencefrom arat model [J].JOrthopRes，2019，37(7)：1489-1497.
[5] Noriega Aldave A P，Jaiswal S. Severe resistant hypocalcemia in multiple myeloma after zoledronic acid administration: A case report [J].J Med Case Reports，2014，8：353.
[6] Henley D， Kaye J，Walsh J，et al. Symptomatic hypocalcaemia and renal impairment associated with bisphosphonate treatment in patients with multiple myeloma [J]. Intern Med J，2005，35(12)：726-728
[7]Sabry NA，Habib EE，Zoledronic acid and clodronate in the treat-ment of malignant bone metastases with hypercalcaemia；efficacy andsafety comparative study．Med Oncol，201l，28(2)：584-590．
[8] 张玲谦.唑来膦酸治疗老年骨质疏松患者不良反应的预防方法[J].中国医药，2013，8（11）：1615-1616.
[9] 张歆，周文琦.94例唑来膦酸注射液不良反应分析[J].药学研究，2018，37（8）：493-495.
[10] 颜光美.药理学[Ｍ].北京:高等教育出版社，２００４.
[11] OH W K，PROCTKR K，NAKABAYASHI M，et al.The risk of renal impairment in hormone-refractory prostate cancer patients with bone metastses treaed with zoleronic acid[J].Cancer，2007，109(6):1090-1096.
声明：本文由供稿单位提供，作者药聊斋.常怡勇，仅用于学习交流，未经授权禁止转载！
