作用机制：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）代表药物为沙库巴曲缬沙坦，该药进入体内变成活性药物LBQ657（脑啡肽酶抑制剂），使心房利钠肽（ANP）、B型利钠肽（BNP）、C型利钠肽（CNP）及其它血管活性肽增加，起到舒张血管、改善心肌重构、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）作用（图1）。

图1 沙库巴曲缬沙坦作用机制示意图

临床研究：PARADIGM-HF研究^[2]结果显示，ARNI组的主要终点（心血管死亡和因心衰住院）发生率显著低于依那普利组（21.8% vs 26.5%, P < 0.001）。研究结果改写了心衰治疗相关指南的推荐意见，ARNI成为可替代ACEI的“新三角”成员（图2）。

图2 PARADIGM-HF研究结果

各国心衰指南对ARNI应用的推荐：

（1）2016 年 ESC 急性和慢性心衰诊治指南：推荐对有症状的 HFrEF 患者，在接受 ACEI/ARB、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂后仍持续有症状，建议用 ARNI 代替 ACEI。

（2）2017 年 AHA/ACC/HFSA 心衰管理指南更新：对 ARNI 有更积极的推荐，对于 HFrEF 患者，推荐 ACEI 或 ARB 或 ARNI（均为 I 类推荐），联合 β 受体（部分患者使用醛固酮拮抗剂）治疗。

（3）2018 年中国心力衰竭诊断和治疗指南：对于 NYHA 心功能 II～IV 级、有症状的 HFrEF 患者，若能够耐受 ACEI/ARB，推荐以 ARNl 替代 ACEI/ARB，以进一步减少心衰的发病率及死亡率。

（4）2019 ESC HFA专家共识报告: 推荐ARNI用于心衰合并心室舒张功能障碍的患者。

作用机制：伊伐布雷定独特机制，抑制窦房结If通道，降低心率的同时延长舒张期，改善冠脉血供，且增加每搏输出量，不影响心输出量和血压。伊伐布雷定通过降低心率减少心衰事件。

图3 伊伐布雷定作用机制示意图

临床研究：POSITIVE研究^[3]显示， 伊伐布雷定可显著降低心率，改善心功能和生活质量（图4）。ETHIC-AHF研究结果示心衰易损期内应用β受体阻滞剂联合伊伐布雷定，BNP下降幅度和LVEF改善更明显。

图4 POSITIVE研究结果

与基线相比，伊伐布雷定显著降低心率，改善NYHA心功能分级和生活质量（P值<0.001）

各国心衰指南对伊伐布雷定应用的推荐：

（1）2016欧洲心脏病学会(ESC)急慢性心衰诊断治疗指南：在接受/不耐受β受体阻滞剂治疗的基础上，伊伐布雷定可降低有症状性、EF ≤ 35%且窦性心率≥70bpm慢性心衰患者的心衰住院和心血管死亡风险。

（2）2017 美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)美国心衰学会(HFSA)指南：对已接受最大耐受剂量β受体阻滞剂后，静息窦性心率仍≥70bpm的有症状（NYHA Ⅱ-Ⅲ级）慢性 HFrEF（LVEF≤35%）患者，伊伐布雷定可减少心衰住院

（3）2018中国心力衰竭诊断和治疗指南：β受体阻滞剂已达到目标剂量或最大耐受剂量，心率仍≥70/min者；心率≥70次/min，对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受者。

作用机制：托伐普坦是一种选择性血管加压素V2受体拮抗剂，与集合管的V2受体结合，阻断内源性AVP与受体的作用，水通道蛋白2膜插入减少，膜透水性减低，自由水排出（图5）。

图5托伐普坦作用机制示意图

临床研究：托伐普坦有效升高血钠，且升高血钠程度与血钠水平相关。2015年木村研究^[4]结果显示，托伐普坦组肾功能恶化（WRF）发生率低，托伐普坦组其它肾功能指标得到改善（图6）。

图6 木村研究结果

各国心衰指南对托伐普坦应用的推荐：

（1）2018中国心衰指南：推荐托伐普坦用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向的HFrEF患者。

（2）2017日本心衰指南：托伐普坦可安全用于肾功损伤患者，且不会使肾功恶化和降低血压。

作用机制：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）主要通过抑制肾小管SGLT2，降低肾糖阈，减少尿液中葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而降低血液循环中葡萄糖的水平。SGLT-2i作用机制独特，不依赖于胰腺β细胞的功能，也与胰岛素抵抗的程度无关（图7）。

图7 SGLT2i作用机制示意图

临床研究：DAPA研究^[5]评估了达格列净对伴有或不伴有T2DM的慢性HFrEF患者的疗效。结果显示，非糖尿病心衰人群，达格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化风险27%。糖尿病心衰人群中，达格列净降低全因死亡风险12%（图8）。

图8 DAPA研究结果

各国心衰指南对SGLT2i应用的推荐：

（1）2018年 《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》：具有心血管高危人群的T2DM推荐使用SGLT2抑制剂。

2020年我国首部《中国心血管病一级预防指南》：T2DM合并其他 （2）ASCVD 危险因素的患者，在改善生活方式和二甲双胍治疗的基础上，考虑选择有心血管获益的药物，如钠-葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂。

（3）2021ESC：让所有心衰患者尽快、尽可能、尽安全用上RAS抑制剂、ARNI、β 受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂 (MRA)，以及SGLT2i。

作用机制：维利西呱（Vericiguat）是口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC)激动剂，心衰患者NO生物利用度下降，在 NO 相对或绝对不足时， Vericiguat以不依赖 NO 的方式直接增强cGMP通路活性，减轻左心室重塑、血管和心室僵硬、纤维化和肥大，改善心肌和血管功能（图9）。

图9 Vericiguat作用机制示意图

临床研究：VICTORIA 研究^[6]：显著降低 HFrEF 患者心血管死亡和心衰住院的复合终点事件，改善心衰恶化者预后（图10、11）。

图10 VICTORIA 研究结果（一）

图11 VICTORIA 研究结果（二）

作用机制：Omecamtiv mecarbil（OM）是一种特异性心肌肌球蛋白(cardiac myosin) 激活剂，通过与心肌肌球蛋白ATP酶催化区结合，能够加快肌动蛋白的酶循环并且将酶循环调到适于产生力量的状态，Omecamtiv mecarbil在不改变心肌细胞中钙离子浓度的情况下增加心肌细胞的收缩力（图12）。

图12：Omecamtiv mecarbil作用机制示意图

临床研究：2013年到2015年，临床2期COSMIC-HF研究^[7]评估口服Omecamtiv mecarbil用于治疗慢性心力衰竭和左心室收缩功能不全患者的安全性和疗效。此研究纳入来自13个国家87个临床中心，448位射血分数小于40%的病人。其中149位病人接受安慰剂，150人接受固定计量Omecamtiv mecarbil（25mg，BID），149人接受不同的基于药代动力学的递增剂量，持续给药20周。结果显示左室内径和容积降低，心率和NT-proBNP降低（图13）。

图13 COSMIC-HF研究结果

严重的舒张性心衰见于肥厚型心肌病，Mavacamten 是一种新型的、口服的、变构的心脏肌球蛋白调节剂，用于治疗有症状、梗阻性肥厚型心肌病。

VALOR-HCM研究^[8]是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了Mavacamten在严重症状性梗阻性HCM（oHCM）成人患者中的作用。研究结果证实Mavacamten基于超声心动图指导的滴定策略，可显著减少第16周时oHCM患者室间隔减容治疗（SRT）需求，降低左室流出道（LVOT）压差，改善心功能及生活质量，安全性和耐受性良好（图14）。

图14 VALOR-HCM研究结果：主要终点和NYHA分级改善