中国新版《玻璃酸钠在骨科和运动医学相关疾病中的应用专家共识（2017）》[1]明确指出，根据目前国内外文献报道，玻璃酸钠（HA）可用于多关节骨关节炎（OA）等治疗，特别适用于非甾体抗炎药（NSAIDs）和镇痛药疗效欠佳，或无法使用上述药物的患者。有证据表明，HA治疗早、中期OA具有较好的成本效益，可减少NSAIDs等镇痛药用量。
上述共识对HA在骨科疾病治疗中的适应证、禁忌证及用法用量等做了详细介绍，临床医生在应用HA之前应仔细阅读本共识。近年临床发现，HA联合相关药物治疗膝骨性关节炎（KOA）可以取得更好疗效。本文对此进行总结，以供临床参考。
以下各联合用药中HA的用法用量均按新版共识[1]介绍执行，即关节腔内注射。严格遵循无菌操作规范和正确的关节穿刺技术，保证药物注射入关节腔。每个关节每次注射剂量为1支单位，每周注射1次；根据具体药物说明书不同，3～5 周为1个疗程。此为HA的共识用药方案，以下各联合用药方案中不再重复介绍。
导 读
一、HA+糖皮质激素
曲安奈德是一种人工合成的皮质类固醇，可起到较好的抗炎作用，对退行性KOA具有较好效果[2]。临床治疗结果显示[3]，曲安奈德局部疼痛点封闭联合HA治疗KOA可提高临床效果，并对患者临床症状及膝关节功能起到一定改善作用，有效缓解疼痛并提高生活质量。
用药方法：曲安奈德注射液（1 ml∶40 mg）局部疼痛点封闭，0.5 ml/ 次，仅注射1次。
另一组研究表明[4]，于KOA患者关节腔内注射曲安奈德与HA可明显改善骨质代谢和临床症状，减轻炎性反应及疼痛。但需强调，HA最好不与糖皮质激素及局部麻醉药在体外混合后一起注射，但可分管先后注射，联合使用[1]。
用法用量：将曲安奈德注射液2.5mg缓慢均匀注射至关节腔内。治疗后48h内禁止剧烈运动。
另有临床研究显示[5]，HA联合复方倍他米松注射液（第l周1ml关节腔内注射，第2、3周改2 ml，1次／周，共治疗3周）治疗KOA可提升疗效、缓解疼痛感，并改善患者疾病症状及膝关节功能。
以上三组联合用药疗效均显著优于单用HA治疗的对照组。
二、HA+双氯芬酸钠
双氯芬酸钠是NSAIDs中具有较强作用的药物，具有良好的镇痛和抗炎疗效。近年来药学研究称双氯芬酸钠缓释片能够有效阻碍患者体内的血小板聚集，有助于改善患者本身的局部微循环，并缓解患者的炎症状态。
临床治疗结果显示[6-7]，双氯芬酸钠联合HA对改善KOA患者关节疼痛、关节活动功能及血清炎症因子水平的疗效显著，且安全性高，显著优于单独应用双氯芬酸钠缓释片[6]和单独应用HA治疗的对照组[7]。
用药方法：双氯芬酸钠缓释片（胶囊）口服75 mg-100mg，1次/d。疗程4-5周。
三、HA+布洛芬
四、HA+洛索洛芬钠片
NSAIDs用药后常出现消化道不良反应，因此此类药物应用备受争议。洛索洛芬钠虽也属NSAIDs，但由于该药物具备苯丙酸类前体型药物特性，不良反应较少。
临床治疗结果显示，KOA患者在采用洛索洛芬钠辅助HA治疗后，患者的疼痛、膝关节症状明显好转，且白细胞介素-1β( IL-1β)，白细胞介素-6( IL-6) 和肿瘤坏死因子-α( TNF-α)等炎症因子释放水平显著低于单用HA治疗的对照组( P＜0.05)[9]。
另一组临床研究显示，KOA患者在采用洛索洛芬钠辅助HA治疗后效果肯定，对改善KOA患者疼痛、肿胀症状，恢复患者膝关节功能发挥积极作用，显著优于单用洛索洛芬钠治疗的对照组[10]。
用药方法：洛索洛芬钠片口服60mg，3次/d，持续治疗10周。
五、HA+塞来昔布
塞来昔布是特异性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，可选择性抑制COX-2 活性，进而降低机体前列腺素E2等促炎因子水平达到抗炎、镇痛等治疗效果。
临床治疗结果显示[11]，塞来昔布单一药物口服治疗KOA具有一定疗效，但在其基础上联合HA治疗效果更佳，可更有效地减轻机体炎性反应，缓解膝关节疼痛，增大膝关节活动度，改善膝关节功能，且不会增加药物不良反应，安全性较高。
用药方法：塞来昔布胶囊口服0. 1 ~ 0. 2 g，午餐、晚餐30min后口服，治疗周期为14d。
六、HA+双醋瑞因
双醋瑞因是一种蒽醌类化合物，研究发现其治疗KOA疗效良好。治疗机制可能包括：通过抑制KOA炎症细胞的增殖，控制炎症反应，且可抑制和延缓软骨细胞变性、坏死及减少软骨胶原蛋白细胞的丢失；可促进软骨修复的转化生长因子-β的生成和软骨基质物形成，重塑关节结构，从而延缓骨关节炎疾病进程。
临床治疗结果显示[12]，双醋瑞因联合HA治疗KOA患者效果良好，其作用机制可能与降低细胞因子［白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）］水平及下调Toll 样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）表达有关，效果显著优于单用HA治疗的对照组。
用药方法：双醋瑞因胶囊口服50mg，2次/d。疗程5周。
七、HA+盐酸氨基葡萄糖
盐酸氨基葡萄糖能够特异性地作用于关节软骨，形成蛋白聚糖胶体复合物构成一个弹性体，最终起到传导和缓冲作用，达到保护关节软骨的目的。同时还能抑制引起软骨损伤的酶的活性，防止损伤细胞的超氧化自由基的产生。
临床治疗结果显示[13-14]，与单用HA治疗相比，联合盐酸氨基葡萄糖近期效果显著，能够达到快速改善患者临床症状、改善膝关节功能的治疗目标，既能显著改善疼痛，又能抑制炎症反应，但是其远期效果有待进一步研究。
用药方法：盐酸氨基葡萄糖胶囊口服0.75g，2次／d，连续治疗5周。
八、HA+维生素E
维生素E是临床常用基础药物，是机体自由基良好清除剂和脂质过氧化反应高效阻断剂，保护细胞免受氧化损伤。其水解产物具有良好抗氧化作用，可有效抑制影响原发性KOA发生发展的自由基形成[15]。
临床治疗结果显示[16]，维生素E与HA联合能有效缓解原发性KOA疼痛，促进关节功能恢复，抑制关节腔内炎症反应，显著优于单用HA治疗的对照组。
用药方法：维生素E口服100mg，1次/d。连续治疗15周。
九、HA+臭氧
医用臭氧属于强氧化剂，其注射于关节腔内可起到抗炎、镇痛、修复软骨等作用，作用机制可能是通过对抗氧化酶表达进行刺激，可释放拮抗性细胞因子、免疫抑制因子，促使蛋白水解酶及炎性因子灭活，发挥抗炎作用[17]。
医用臭氧还可对炎性介质前列腺素、缓激肽合成释放进行抑制，增加脑啡肽、一氧化氮释放，促使血管扩张和炎性介质灭活速度加快，有利于抗伤害系统活性提高，进而发挥止痛效果[18]。同时医用臭氧通过对免疫抑制因子的释放进行抑制，能够调节免疫功能，促使细胞供氧和代谢得到改善，有利于关节滑膜水肿、炎性反应的减轻，修复受损软骨，加快膝关节功能恢复速度[19]。
临床治疗结果显示[20]，臭氧联合HA治疗KOA的临床效果较好，安全性高，有助于缓解患者疼痛感，减轻炎性反应和氧化应激损伤，利于促进膝关节功能恢复。
用法用量：先采用Medo-gon O3发生器(德国赫尔曼公司生产)向膝关节关节腔内缓慢注射医用臭氧(浓度20μg／ml)10 ml，反复推注回抽，操作持续3 min至回抽完成，留针5 min后予HA注射液2.5ml注入关节腔内。每周治疗1次，1个疗程5次，共治疗3个疗程。
十、其他联合用药
临床研究结果表明，膝创伤性KOA患者采取富血小板血浆（PRP）联合HA治疗可促使症状消除，减轻炎症反应及疼痛程度，恢复正常膝关节功能，提高日常生活能力，获得良好疗效[21]；人脐带间充质干细胞联合HA治疗在关节软骨组织学修复方面优于单纯HA治疗或单纯人脐带间充质干细胞治疗，后续将进一步深入研究[22]。
作者简介
常怡勇，河南省周口市第一人民医院药学部 副主任药师 执业药师，丁香园用药助手公众号优秀科普作者，自我药疗杂志(北京)特约撰稿人，赛柏蓝《基层医声公社》等多家医药科普公众号特约撰稿人，多家医药科普公众号特约审稿专家,河南省中医文化建设与科学普及分会常务委员，周口市医学会医疗事故技术鉴定专家，河南省中医药科普工作先进个人。个人公众号：《药聊斋》。《药聊斋》聊医论药，宣传合理用药知识，疾病防治方法，促进公众健康！
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