肠道菌群肠内代谢产物从肠腔扩散到体循环进而影响人体骨代谢。在这些微生物群的代谢产物中，短链脂肪酸（SCFA，如丁酸、丙酸盐及醋酸盐）一直是肠-骨轴研究的热点。研究证实丙酸盐以及丁酸盐以下调TRAF6和NFATc1信号通路的方式抑制破骨细胞生成和骨吸收，在不直接改变成骨细胞的情况下增加骨密度。

同时，SCFA影响破骨细胞前体细胞，诱导其凋亡，从而提高骨密度。丁酸盐不仅对破骨细胞有很强的抑制作用，它还直接诱导破骨细胞前体的代谢重新编程，导致糖酵解增强，以氧化磷酸化为代价下调重要的破骨细胞基因。总之，这些数据表明 SCFA是破骨细胞代谢和维持骨稳态的有效调节因子^[1]。

肠道菌群在异常状态下可能导致许多与骨代谢相关的细胞因子的增加。肠道菌群已被证明与免疫细胞相互作用，并调节涉及先天免疫和适应性免疫过程的特定信号通路。许多研究表明肠道菌群与辅助性Ｔ细胞17（Th17）和调节性T细胞（Treg）的平衡密切相关。

即肠道菌群在异常状态下可诱导Th17和Treg免疫失衡。 Treg和Th17是两个功能相反的重要淋巴细胞亚群，它们来源于相同的前体细胞。Treg和Th17对维持骨稳态，尤其是破骨细胞分化至关重要^[2]。 

健康的肠道上皮屏障可防止受损带来的高通透性。肠道菌群的异常可致使肠粘膜屏障发生高通透性或“肠漏”，渗出异常高水平的炎症细胞因子，产生全身性炎症，导致破骨细胞过度活跃和骨吸收。

随着肠道屏障功能障碍，体循环内脂多糖（LPS）会随之增加，LPS又可以引起通透性增加，这被认为是绝经后妇女发生骨质疏松的一个机制。研究表明，LPS可促进体内股骨骨丢失和体外破骨细胞的存活，同时LPS还可以抑制小鼠成骨细胞前体细胞的成骨分化，减少骨形成^[3]。

肠道菌群作为一个身体虚拟的内分泌器官可以与内分泌系统相互作用，并可能对骨代谢产生影响，相关激素的缺乏可能会导致骨丢失增加并影响骨形成。 

另外，肠道菌群还调节肠道5-羟色胺的产生，在肠内主要由十二指肠粘膜嗜铬细胞生成，占全身总量的90％，被认为是骨量的调节因子，对骨重塑具有重要而复杂的生理影响，其通过作用于骨细胞上的5-羟色胺受体（5-HTR）发挥作用^[4]。

研究表明^[5]，肠道菌群失调骨质疏松患者肠道优势菌群丰度降低，机会致病菌丰富增加，同时伴骨密度降低，说明肠道菌群紊乱可能与骨骼矿物质流失以及骨质疏松症有关。另有研究发现低骨密度患者存在肠道菌群紊乱，拟杆菌属数量增加，双歧杆菌和乳杆菌数量减少与骨密度降低有关，随着双歧杆菌数量的增加骨密度也相应地增加。

骨质疏松患者骨密度值的降低与肠道微生物群的改变有关。研究发现^[6]，肠道菌群失调但无骨质疏松患者已出现骨密度下降，骨代谢异常，且肠道菌群失调骨质疏松组患者表现更为严重，说明肠道菌群失调在骨质疏松未发生前已经在某种程度上影响骨代谢和骨密度。

经回归分析结果显示肠道菌群失调是老年骨质疏松的危险因素，说明肠道菌群失调是导致老年人骨质疏松的原因之一。

益生菌可能通过影响宿主肠道免疫系统而调节骨代谢。益生菌在肠道中大量定殖并且能够帮助机体进行消化吸收并抵抗病原体的入侵，宿主则为益生菌提供生存环境。

然而，在宿主处于病理状态等情况下都将改变肠道益生菌的数量及活性，从而引起一系列疾病发生。既往的研究表明益生菌可以调节免疫功能。由于益生菌是口服的，它们很容易与肠道免疫成分相互作用，从而影响局部和远处的器官功能。

益生菌治疗有利于改善肠道菌群失调，可以通过增强肠屏障功能来调节骨代谢。国外很多研究表明益生菌可以改善机体肠道屏障功能，从而调节骨代谢，防止骨质流失和发生骨质疏松。

肠道菌群的变化也与骨密度的变化有关。在炎性反应性肠病中观察到骨密度与肠道功能平衡状态之间存在负相关，即肠道菌群中益生菌的增多可以提高骨密度^[7]。

广东省中医院骨科的研究结果显示^[8]，轻度膝骨关节炎患者与健康人群肠道菌群多样性无显著差异，但重度膝骨关节炎患者肠道微生物多样性显著低于健康人群。

分析发现，寡养单胞菌属(Stenotrphomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonadacease)等18种菌群在膝骨关节炎患者人群中显著高丰度，而毛螺旋菌属( Lachnospiraceae)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)等6种菌群在膝骨关节炎患者人群中显著低丰度。其中寡养单胞菌属、黄单胞菌属两类菌群可以显著区分轻重型膝骨关节炎。

差异物种分析提示寡养单胞菌属、黄单胞菌属等菌群的显著升高，对代谢类疾病、感染性疾病、心血管类疾病、免疫性疾病的发病具有增加的趋势。研究者认为，广东地区膝骨关节炎患者肠道菌群丰度和某些菌群与健康人群有显著差异。这对膝骨关节炎患者治疗提供了一定的参考意义。