多年来，抗凝血剂在治疗和预防一系列与凝血有关的心血管疾病方面发挥了核心作用。这种持久的使用强调了它们在医学实践中的重要性。此外，近年来，新药物的引入，扩大了治疗药物的范围，并突出了这些心血管疾病管理方面的持续进展。然而，在对抗凝血剂的反应中观察到个体间的变异性。例如，一些患者对这些药物表现出靶向抑制水平的耐药性，这有时会转化为心血管不良事件发生率的增加[1,2]。另一方面，超过平均水平的应答者显示出血风险增加，这是抗凝血剂药理作用的延伸[1,3]。年龄、肝肾功能损害、伴随疾病、相互作用的药物以及候选基因的遗传多态性等几个因素在这种个体间变异中发挥了作用[2]。
虽然已经对旧的抗凝剂（如华法林[2,4]）进行了几项药物遗传学研究，但对于新的抗凝剂药物来说，这一领域还处于起步阶段。在过去的一年里，出现了许多关于抗凝血剂的药物遗传学的最新综述。例子包括Ross等[5]对中风和心血管疾病药物基因组学的全面综述。尽管如此，这些综述中的许多都将讨论局限于较老的药物，只关注抗凝血剂，或者没有包括可操作的临床实施指南。因此，本文在药物遗传学领域全面讨论了直接口服抗凝剂（DOAC），包括新的药物，综合最新的证据，并总结了可操作的指南。
01
口服凝血因子IIa（凝血酶）抑制剂
达比加群达（Abciximab）
比加酯是一种水解成其活性形式的前药达比加组，通过可逆阻断凝血因子IIa（凝血酶）发挥抗凝血作用[3]。吸收后，它在肝脏中被羧酸酯酶（CE）（主要是CES1）广泛水解为达比加群[6-7]。大部分达比加群（约80%）通过P-糖蛋白（P-gp）在肾脏中排泄，其余部分在胆汁中进行葡萄糖醛酸化并消除[6-7]。在健康男性受试者中，达比加群的药代动力学特征表现出低至中等的个体间变异性，药效作用表现出低的个体间差异[8]。因此，进行了一些药物遗传学研究，试图探索与达比加群血清浓度个体间变异相关的遗传多态性。文献描述了ABCB1和CES1中的com/FPC/B469多重遗传多态性对达比加群的血液水平有影响[9-14]。例如，对长期抗凝治疗随机评估（RE-LY）试验的1 490名参与者进行了一次GWAS，这些参与者的达比加群血液水平和临床效果数据可用。该研究指出，ABCB1 rs4148738和CES1 rs8192935中的一个SNP与达比加群的峰值而非谷值水平的变化有关。未发现这些SNPs与达比加群反应的出血风险之间存在关联。该研究还报道，CES1 rs2244613中的一个SNP与达比加群谷值水平的降低以及达比加群组治疗的总体（轻度和重度）出血风险的降低有关[9]。在最近的研究中，CES1 rs2244613 CC基因型被证明与达比加群谷水平降低和对轻微出血事件的显著保护有关，而CES1 rs8192935 CC基因型与达比加群峰谷水平增加有关。此外，CC基因型受试者的活化部分凝血活酶时间水平较高。另一方面，ABCB1变体没有显示出任何关联[15]。最后，最近一项针对150名哈萨克斯坦非瓣膜性房颤患者的研究显示，CES1 rs8192935的CG多态性与达比加群更快的生物转化率之间存在显著关联，从而导致药物的血浆浓度水平更高[16]。
02
2 口服Xa因子抑制剂
利伐沙班（Rivaroxaban）
利伐沙班是一种口服Xa因素抑制剂。肠道吸收后，三分之一的药物通过肾脏清除，其余（66%）在肝脏中通过CYP3A4（18%）、CYP2J2（14%）和其他CYP酶代谢[17]。利伐沙班通过肠道和肾小管的转运依赖于P-gp和ABCG2编码的乳腺癌症耐药性蛋白（BCRP）[6]。在利伐沙班治疗的人类中，只进行了少数的药物遗传学研究，结果喜忧参半，大多数研究集中在ABCB1基因多态性对药物血浆水平和临床效果的影响。例如，一项对155名房颤患者的回顾性研究表明，利伐沙班血药浓度与ABCB1 rs1128503相关；然而，它与出血事件没有显著相关性[17]。另一项针对86名患者的研究表明，ABCB1 rs4148738 C>T与较高的利伐沙班残留平衡浓度有关，然而，凝血酶原时间没有统计学意义的变化[18]。有趣的是，在一项对60名健康志愿者的研究中，上述ABCB1变体与利伐沙班的药代动力学和临床效果的任何差异没有统计学意义[19]。此外，一项针对1 806名患者的队列研究表明，ABCB1 c.3435C>T单核苷酸变体和1236T-2677T-3435T单倍型与较低的风险相关，而1236C-2677G-3435C和1236T-2677G3435C单倍型则与利伐沙班血栓栓塞结局的较高风险相关[20]。还评估了其他新的候选基因，例如，最近一项针对60名健康志愿者的研究报告称，NAT2慢速乙酰化物改变了利伐沙班的药代动力学，并导致曲线下面积和药物最大浓度的统计学显著增加。然而，这种增加可能没有临床意义，因此需要进一步研究来评估其相关性[21]。
阿哌沙班（Apixaban）
与利伐沙班类似，阿哌沙班是一种口服Xa因子抑制剂[22]。阿哌沙班从肠道吸收，是P-gp和BCRP的底物[6]。它被肝脏CYP酶（主要是CYP3A4和CYP3A5）代谢为许多无活性代谢产物。阿哌沙班也是SULT1A1、CYP1A2和CYP2J2的底物。大部分（约75%）药物通过胆汁/粪便途径清除，其余药物经肾排泄[6-7]。在所研究的SNPs中，ABCG2中的一个等位基因变体（rs2231142）与阿哌沙班的血药浓度和谷值增加有关[23-24]。此外，一项研究表明，在日本房颤患者中，CYP3A5 rs776746与较高的药物谷值水平有关[25]。然而，另外两项研究表明，CYP3A5 rs776746与俄罗斯和高加索房颤患者阿哌沙班峰值浓度的变化无关[24-26]。其他研究调查了其他SNPs在ABCB1和CYP3A5中的作用，但没有发现阿哌沙班血液浓度的相关变化[24-26]。尽管如此，也有一些例外。例如，一项研究报告了ABCB1 rs4148738与意大利房颤患者阿哌沙班峰值浓度增加之间的关联[27]。此外，发现ABCB1 c.2482-2236G>A多态性为与阿哌沙班使用者出血风险降低相关[20]。
依多沙班（Edoxaban）
依多沙班是另一种口服Xa因子抑制剂。在吸收后，一小部分依多沙班在肝脏中通过CES1的水解或CYP3A4/5的氧化代谢为几种代谢产物。依多沙班有三种活性代谢产物，其中M4是主要代谢产物，其次是M1和M6。M4和M1由CES1催化的水解反应产生，而M6由CYP3A4/5酶催化的生物转化反应形成[24-26,28]。依多沙班及其活性代谢产物M4分别是由ABCB1编码的MDR1和由SLCO1B1编码的OATP1B1的底物[6]。一半的药物通过肾清除，而剩余的药物通过胆道清除[29]。
与先前讨论的口服抗凝剂相比，评估遗传对依多沙班药代动力学和药效学影响的药物遗传学研究很少。一项研究在458名健康志愿者中进行，结果显示ABCB1（rs1045642）和SLCO1B1（rs4149056）多态性对依多沙班的峰值和谷值血浆浓度没有影响[30]。
03
口服抗凝剂临床应用
到目前为止，所有特定的DOAC在与相关遗传多态性相关方面的证据水平仍然很低（3级）。因此，如果有的话，只有主要药物标签制定的信息性临床指南。
小 结
声明：本文为原创内容，作者郑刚（泰达国际心血管病医院，天津 300457），以上仅代表作者本人观点，仅用于学习交流，版权归原作者所有。
