III类抗心律失常药物是一类非特异性或特异性延迟或阻断K+外流的药物。其根据对不同K+通道的作用特点,可分为3个亚型,即Ikr阻滞剂如索他洛尔和伊布利特,兼有Ikr和Iks阻滞剂如胺碘酮,及Iks阻滞剂。
胺碘酮是经典的III类抗心律失常药物,临床可用于器质性心脏病(包括心衰)的心律失常,或其他一些心律失常如无明确器质性心脏病的房颤,治疗无效或不能使用相应药物时等,其有静脉制剂、口服制剂。
胺碘酮静脉使用后分布半衰期很短,若只给一剂快速静脉注射,血药浓度虽很快达峰,但消失很快。由此心律失常需较大剂量,或有反复发作的特点,需在首剂注射后立即静脉滴注,单纯静脉滴注,或首剂注射后不静脉滴注,都将影响疗效。
口服制剂有排泄半衰期长的特点,调剂量并判断疗效有一定的时间要求,通常需2-3个月的观察并判断有效后,方可再次调剂量。短时间内频繁调剂量,或间断用药,都可能造成疗效不好或心律失常复发。长期口服停药后,其作用还将持续一段时间,可达数月。停药后若立即换用其他延长QT间期的药物,可能发生协同而引起严重问题,如尖端扭转性室性心动过速,需严密监测。
不良反应
静脉注射/滴注胺碘酮的主要副作用与与其助溶剂(聚山梨醇酯80)有关。如缓慢静脉注射(除心肺复苏外)可预防低血压,使用大静脉或中心静脉可预防静脉炎。
甲减:用药后早期(最早用药后24h)就可能使原来正常的甲状腺功能检测指标发生改变,主要是促甲状腺素(TSH)的轻度增高,伴有或不伴有其他指标的改变。使用胺碘酮者甲减发生率为15-30%,桥本甲状腺炎是其致甲减最常见的危险因素,可选用甲状腺激素替代治疗。无桥本甲状腺炎时,胺碘酮导致的甲减往往呈自限性。甲状腺激素替代治疗6-12周后,需重新评价甲状腺功能,以明确是否需继续替代治疗。胺碘酮治疗开始前应检查甲状腺功能,一般服药3个月后各项指标会达到新的平衡,若基线甲状腺功能正常,一般不宜在开始用药3个月内复查甲状腺功能,建议第一次复查在用药后3-6个月。有明确甲亢病史者不建议使用胺碘酮。
长期使用胺碘酮后心电图会有QT间期延长,出现明显u波。
使用胺碘酮者皮肤露出部位少晒阳光,以免发生日光性皮炎。
其他包括角膜色素沉着、皮肤色素沉着、肺间质纤维化、肝损害、胃肠道反应等。
与其他药物的相互作用
胺碘酮可使地高辛浓度增高;
胺碘酮与他汀类药物联用,可促进他汀类药物所致肝损害;
胺碘酮抑制CYP酶系活性,可延迟华法林代谢,增强其抗凝作用,联用需增加监测INR的频度,必要时调华法林剂量;
胺碘酮为强效P-糖蛋白抑制剂,可使达比加群酯的血药浓度增加12-60%,艾多沙班血药浓度增加40%;
胺碘酮可降低肾及全身对去乙酰毛花苷/洋地黄/强心苷的清除率而升高其血药浓度,引起严重的心动过缓;
胺碘酮与美托洛尔/比索洛尔合用,可出现明显的心动过缓和窦性停搏;
胺碘酮与地尔硫䓬联用增加对心脏传导的抑制,可致心动过缓和房室传导阻滞。
索他洛尔为III类抗心律失常药物,同时兼有II类的抗心律失常作用,有口服制剂与静脉制剂,临床可用于多种室性心律失常、心房扑动和心房颤动等。
索他洛尔为水溶性,2-3h血药浓度达峰值,其无肝脏首过效应,生物利用度高达95-100%,与食物同服时生物利用度约降低20%,血液透析使血药浓度降低20%~40%;不与血浆蛋白结合,以游离型药物存在于血液及组织中,无生物转化;可通过胎盘屏障,不易透过血脑屏障;大约80-90%以原形经肾小球和/或肾小管(少量)滤过后经尿排泄,其他部分从胆汁和肠道分泌物排泄;肾功能正常者T1/2为15-20h,透析者T1/为6-7h。
不良反应
不良反应有心动过缓、疲劳、虚弱、致心律失常、呼吸困难和头晕等。其中增加致心律失常风险因素有持续性室性快速性心律失常史、伴严重器质性心脏病和严重心力衰竭。
致心律失常最常见的是心动过缓,包括窦性心动过缓、窦房阻滞、窦性停搏及房室阻滞等,不能被阿托品逆转。最严重的是尖端扭转型室速,其发生率与索他洛尔剂量呈线性关系,剂量>320mg/d时明显增加。有研究显示,女性中发生尖端扭转型室速的风险高于男性。
QT间期延长是严重心律失常,特别是尖端扭转型室速的危险因素,其中低血钾或低血镁与QT间期延长相关。
研究显示,近90%的致心律失常、63%的尖端扭转型室速发生于索他洛尔用药最初3d,因此需在用药最初3d进行QT间期监测。
与其他药物的相互作用
索他洛尔避免与其他延长QT间期的药物联用;
与其他Ia、II、III类抗心律失常药物同用有协同作用;
地高辛联合索他洛尔,易发生致心律失常事件;
服用索他洛尔后2h内同用制酸剂氧化铝或氢氧化镁,会使前者生物利用度降低约20-25%,在服用索他洛尔2h后再服用对其生物利用度无影响;
与消耗儿茶酚胺类药物如利血平、胍乙啶联用,可产生低血压和严重心动过缓;
索他洛尔与非二氢吡啶类CCB联用可加重传导障碍,进一步抑制心室功能,降低血压;
可致血糖增高,有需增加胰岛素和降糖药的报道。
禁忌症
基线QT间期延长者(QT间期>450ms)
心原性休克或未控制的失代偿性心力衰竭
心动过缓
病态窦房结综合征
支气管哮喘发作期
无起搏器保护的II度II型、III度房室阻滞
Ccr<40ml/min
明显室内阻滞
低血压者等。
伊布利特为III类抗心律失常药物,临床可用于中止房颤和房扑的发作,因其肝脏首过效应大,生物利用度低,故无口服剂型,只有静脉制剂。
静脉注射伊布利特的药代动力学与剂量呈线性关系;静脉给药后迅速分布于细胞外液,血浆稳态分布容积为6.6-13.4L/min,分布容量较大(约11L/kg体重);蛋白结合率为40%,半衰期为6h;经肝代谢,主要经肾排泄,其他经粪便排出。
正服用延长QT间期的药物如吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药和抗组织胺药者,同时使用伊布利特可增加尖端扭抟型室性心动过速(TdP)的发生。
伊布利特引起QT间期延长与剂量、血药浓度、给药速度等有关,延长程度随药物剂量的增大和给药速度的加快而增高。
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