早读 | 冠状动脉粥样硬化病理生理机制：性别是否有影响？ - 好医术文章

早读 | 冠状动脉粥样硬化病理生理机制：性别是否有影响？

2024

11.03

06:10:00

作者

郑刚

冠状动脉疾病（CAD）是全球残疾和死亡的主要原因[1]。女性与男性在CAD的临床表现、自然史和预后方面存在显著差异[2]。目前来自流行病学和血管造影研究的数据无法解释这些差异，关于根据性别进行最佳CAD管理的知识差距仍然存在争议。虽然传统心血管危险因素在促进动脉粥样硬化中的作用是众所周知的[3]，但最近的研究结果指出，其他关键因素，如与性别相关的特征[4]，在观察到的女性CAD风险增加中起着重要作用。

本文总结目前关于女性与男性CAD的病理生理性别差异的知识现状，还将讨论潜在的临床意义，以确定应分别为女性和男性CAD患者选择哪种最佳治疗方案，最终在CAD患者中转向基于性别和性别的个性化方法。

一、女性流行病学

CAD的发展平均比男性晚10年。与男性相比，女性更有可能出现更差的心血管危险因素谱以及非典型症状，预后也更差，尤其是在年轻时[5]。在一项包括2 657名女性和6 177名男性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的研究中，30天女性的死亡率明显高于男性（11.6%比6.0%，p<0.001）。

特别是，即使在调整药物和临床合并症后，60岁以下女性的死亡风险也几乎是同龄男性的两倍[6]。这些流行病学数据强调了解决女性人群中独特的病理生理学原理的必要性，这些原理被认为在性别相关的CAD差异中起着重要作用。

二、女性CAD的病理生理特征

传统的心血管危险因素不能完全解释女性CAD的特征；新型非传统危险因素已被证明在女性动脉粥样硬化进展和不稳定中起着关键作用，包括与性别和性别相关的特征[4,7]。

2.1 性相关特征性

相关特征与男性或女性的生物学、解剖学和遗传学特征有关。

2.1.1 内源性雌激素

内源性雌激素在从青春期到更年期的女性中分泌，并具有强大的多效性心脏保护作用。雌激素可以保护内皮功能，防止心肌肥大和纤维化[8]。值得注意的是，它们通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平[9]和促进高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）代谢的定性和定量变化来促进更好的脂质状况：具体来说，女性通过B类I型清道夫受体具有增强的胆固醇外排能力，导致HDL-C血浆水平显著升高，同时通过B类II型清道夫接收器增强了促进细胞游离胆固醇外排的能力[10]。

这些女性代谢特征具有预后价值，因为之前已经证明清道夫受体B类I型表达与动脉粥样硬化之间存在负相关[11]。值得注意的是，所有这些益处在绝经后都消失了，这在很大程度上解释了女性CAD平均发病延迟的原因。

2.1.2 妊娠相关并发症

妊娠相关疾病（如先兆子痫和妊娠期糖尿病）与女性未来CAD事件的风险之间存在密切关系[12]。值得注意的是，Markovitz等[13]通过将已建立的NORRISK-2风险模型与妊娠并发症史相结合，验证了一种新的心血管疾病风险预测模型。

2.1.3 心血管风险调节因子

女性更有可能患有自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病；因此，科学界已经开始将它们视为与性别或风险因素相关的主要危险因素[4,14]。致病机制，包括遗传/表观遗传易感性、激素变化和外源性线索，促进动脉粥样硬化加速，斑块表型不利[15]。此外，内分泌疾病，如甲状腺激素紊乱[16]和多囊卵巢综合征[17]，在女性中高度占主导地位，与心血管不良事件有关。

2.1.4 传统心血管危险因素

平均而言，患有CAD的女性通常表现出较差的传统心血管危险因素特征，对传统心血管危险因素的生物反应中与性别相关的差异也可能增加女性人群未来CAD事件的风险[18]。此外，女性更有可能出现出血并发症[19]。

2.1.5 高凝状态

鉴于破裂或侵蚀的冠状动脉粥样硬化斑块上叠加的血栓是急性冠状动脉综合征（ACS）的主要机制[20]，凝血障碍与ACS之间的联系是一个需要深入临床研究的问题。几项研究报告了更具反应性的血小板[21]和高凝状态，与男性相比，即使在调整了年龄和种族后，血栓弹性成像上的纤维蛋白沉积动力学更快，凝血时间上的整体凝块强度更大[22]。然而，女性特异性高凝状态的病理生理学及其潜在的临床意义仍有待解决[23]。

2.2 性别相关特征

“性别”一词是指女性、男性、女孩和男孩的特征，这些特征是由社会建构的，并受到个人环境的影响，包括性别认同[7]。从临床角度来看，与性别相关的因素包括各种各样的临床状况，这些状况与CAD事件的风险密切相关。

2.2.1 抑郁症

抑郁症是一种常见的精神障碍，其特征是对以前愉快的活动缺乏兴趣或快乐，以及持续的悲伤，是全球女性残疾的主要原因[24]。在一项包括560名患者的大型观察性研究中，抑郁症女性在长期随访中表现出更高的心肌梗死和中风发生率[25]。此外，当出现抑郁症时，心脏事件后的预后会显著恶化，主要是女性患者[26]。

2.2.2 慢性压力

导致交感神经活动过度活跃和低度慢性炎症，从而加速动脉粥样硬化[27]。大型女性健康倡议观察性研究表明，压力性生活事件显著增加了未来心血管事件的风险[28]。

2.2.3 焦虑

焦虑的特征是短暂的恐惧、不确定性和对未来的恐惧，与致命的心血管事件有关[29]。从病理生理学的角度来看，适应不良的生物机制，包括低度炎症和神经内分泌和免疫系统紊乱，与心理和精神疾病密切相关，在这些患者的CAD发病机制中起着直接作用，特别是导致血小板反应性和促凝状态增强[30]。

2.2.4 公认的社会风险因素

社会劣势（如失业、社会支持不足、丧亲或丧偶、教育水平低）、虐待和亲密伴侣暴力、健康素养不足在女性中比男性更常见[31]。社会风险因素是CAD风险和年龄调整后的心血管死亡率的非常强大的独立预测因素[32]，通过双重机制起作用：直接增加抑郁症、焦虑症或慢性压力等精神疾病，间接影响吸烟、不良饮食、暴饮暴食、低量体育活动和对药物治疗依从性差等不健康行为。详细地说，无论是一级还是二级预防，女性在所有年龄段和所有药物类别中通常都会接受不太理想的药物治疗[33]。

2.2.5 心脑相互作用和性别差异

强有力的证据表明，大脑和心脏之间存在持续的串扰，涉及复杂的神经激素通路，如自主神经系统和边缘结构[34]。绝经后妇女表现出深刻的变化，表现为症状活动增强和杏仁核骨髓血管轴过度活跃[35]，导致循环应激相关激素水平升高，骨髓生成和促炎级联反应增强，易导致冠状动脉粥样硬化加速和炎症易损斑块不稳定[36]。基于这些发现，性相关和性别相关特征在健康研究中越来越受欢迎，应系统地纳入CAD患者的诊断检查中，特别是在女性人群中。

三、缺血性心脏病的非动脉粥样硬化机制

无阻塞性冠状动脉疾病的缺血性心脏病（INOCA）和无阻塞性冠脉疾病的心肌梗死（MINOCA）是缺血性心脏病越来越被认可的原因：详细来说，20~50%的慢性冠状动脉综合征（CCS）患者[37]和5~25%的ACS患者[38]没有阻塞性CAD。冠状动脉微血管功能障碍是INOCA的标志，其特征是心外膜和/或微血管冠状动脉循环异常，导致对血管舒张刺激的心肌供需不匹配[39]。MINOCA是一种有效的诊断方法，包括心外膜和微血管原因：了解每位患者的个体机制对于设计靶向治疗至关重要[38]。

发现INOCA/MINOCA的表现和预后存在明显的性别差异：与男性相比，女性有两倍的机会出现INOCA，1年后发生不良事件的风险高2.43^[39]；此外，与男性相比，女性患MINOCA的几率高出近五倍，住院预后也较差^[40]。WHARP研究在116名女性中探讨了MINOCA的病理生理学。在识别MINOCA的机制方面，多模态冠状动脉内光学相干断层扫描（OCT）和心脏磁共振（CMR）评估比单独冠状动脉造影更准确（84.5%的患者；缺血性：63.8%，心肌炎：14.7%，Takotsubo 3.4%，非缺血性心肌病2.6%）^[41]。

四、动脉粥样硬化斑块表型性别差异的潜在临床意义

病理生理特征与冠状动脉粥样硬化斑块表型之间的密切联系是解释CAD中观察到的性别差异的基础。女性不同的CAD病理生理学包括性别相关、性别相关特征和心脑相互作用的差异，这解释了不同的临床表现、病程、CAD特征和预后[4,14]。重要的是，GENESI-PRAXY研究强调了心理健康等性别相关特征的存在与复发性ACS和生活质量较差的风险之间的密切关系[42]。因此，在这个复杂的临床图中，对常规心血管危险因素的有效控制可能只是钝器。

总之，这些发现为在患有CAD的女性中实施个性化方法奠定了基础。鉴于女性的生理和心理复杂性，她们需要一种多方面的方法，能够克服以心脏为中心的策略的缺陷，从而改善临床实践中的诊断和治疗。从诊断的角度来看，CAD的频繁发作和非典型症状不应排除适当的心血管检查；此外，考虑到女性经常患有冠状动脉微血管功能障碍和心绞痛/心肌梗死，而没有阻塞性CAD，采用功能/影像诊断测试对于克服OCT检查中仅限狭窄百分比定量的局限性似乎至关重要。在此背景下，冠状动脉内成像工具在识别未来心血管事件风险较高的女性和评估具体潜在原因方面可以发挥主导作用。最后，多学科评估，包括对非传统心血管危险因素所有规格的广泛评估，可能会有很大的帮助。这种范式的改变可能会导致人们认识到新型诊断武器和实施一种新颖的短期和终身性别特定风险评估。

从治疗的角度来看，女性，尤其是年轻女性，可以从针对个体冠状动脉病因的治疗中获得特别的好处。此外，必须扩大治疗策略，包括针对非传统心血管危险因素的预防措施，如经常被忽视的心理支持。此外，积极治疗常规心血管危险因素似乎对抵消女性加速动脉粥样硬化有很大帮助。为了支持这一观点，冠状动脉内成像研究表明，与男性相比，女性二级心血管预防策略在动脉粥样硬化消退方面具有更大的益处[43]。

五、知识差距

未来的研究有必要进一步阐明动脉粥样硬化斑块表型性别差异的病理生理基础及其预后影响。一方面，这可能有助于确认经典心血管危险因素易感性的性别差异。更重要的是，需要解决非传统心血管危险因素与动脉粥样硬化斑块组成和严重程度之间的关系，以及斑块失稳的机制。这些信息可以帮助识别具有不同自然史和预后的女性中不同的CAD亚型，每种亚型都可能需要特定的管理和治疗。非常重要的是，这些信息对患有CAD的男性也很有效。

六、结论

与男性相比，女性CAD的临床表现、自然史和预后存在显著差异。然而，到目前为止，对潜在病理生理机制的有限了解阻碍了个性化CAD管理和治疗的实施。通过生物、解剖和遗传特征以及社会心理发现是动脉粥样硬化加速的原因，随着年龄的增长，女性中观察到的易损斑块患病率更高。最后，鉴于女性患者的CAD病理生理学与男性患者相比更为复杂和多方面，前者需要更广泛和有针对性的治疗方法，该方法考虑了新兴的非传统危险因素的整个范围。

参考文献

[1] C.W. Tsao, A.W. Aday, Z.I. Almarzooq, A. Alonso, A.Z. Beaton, et al., Heart disease and stroke statistics-2022 update: a report from the American heart association, Circulation 145 (2022) e153–e639, https://doi.org/10.1161/ CIR.0000000000001052.

[2] F. Crea, I. Battipaglia, F. Andreotti, Sex differences in mechanisms, presentation and management of ischaemic heart disease, Atherosclerosis 241 (1) (2015 Jul) 157–168,

[3] P. Libby, J.E. Buring, L. Badimon, G.K. Hansson, J. Deanfield, et al., Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers. 5 (1) (2019 Aug 16) 56, https://doi.org/ 10.1038/s41572-019-0106-z.

[4] R. Mehran, B. Vogel, R. Ortega, R. Cooney, R. Horton, The Lancet Commission on women and cardiovascular disease: time for a shift in women’s health, Lancet 393 (10175) (2019 Mar 9) 967–968, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19) 30315-0.

[5] M.I. Ghare, J. Chandrasekhar, R. Mehran, V. Ng, C. Grines, et al., Sex disparities in cardiovascular device evaluations: strategies for recruitment and retention of female patients in clinical device trials, JACC Cardiovasc. Interv. 12 (2019) 301–308. Arora S, Stouffer GA, Kucharska-Newton AM, Qamar A, Vaduganathan M, Pandey A, Porterfield D, Blankstein R, Rosamond WD, Bhatt DL, Caughey MC. Twenty year trends and sex differences in young adults hospitalized with acute myocardialinfarction. Circulation 2019;139:1047–1056. doi: 10.1016/j. cin.2018.10.048.

[6] E. Cenko, J. Yoon, S. Kedev, G. Stankovic, Z. Vasiljevic, et al., Sex differences in outcomes after STEMI: effect modification by treatment strategy and age, JAMA Intern. Med. 178 (5) (2018 May 1) 632–639,

[7] Canadian Institutes of Health Research Institute of Gender and Health, Definitions of Sex and Gender, 2015.

[8] G.M. Rubanyi, K. Kauser, A. Johns, Role of estrogen receptors in the vascular system, Vasc. Pharmacol. 38 (2002) 81–88, https://doi.org/10.1016/s0306-3623 (02)00130-1.

[9] M. Barton, Cholesterol and atherosclerosis: modulation by oestrogen, Curr. Opin. Lipidol. 24 (3) (2013 Jun) 214–220,

[10] G. Catalano, E. Duchene, Z. Julia, W. Le Goff, E. Bruckert, et al., Cellular SR-BI and ABCA1-mediated cholesterol efflux are gender-specific in healthy subjects, J. Lipid Res. 49 (3) (2008 Mar) 635–643, https://doi.org/10.1194/jlr.M700510- JLR200.

[11] C.G. Santos-Gallego, B. Ibanez, J.J. Badimon, HDL-cholesterol: is it really good? Differences between apoA-I and HDL, Biochem. Pharmacol. 76 (4) (2008 Aug 15) 443–452,

[12] H.K. Riise, G. Sulo, G.S. Tell, J. Igland, O. Nygard, et al., Incident coronary heart disease after preeclampsia: role of reduced fetal growth, preterm delivery, and parity, J. Am. Heart Assoc. 6 (2017), e004158, https://doi.org/10.1161/ JAHA.116.004158. [13] A.R. Markovitz, J.J. Stuart, J. Horn, P.L. Williams, E.B. Rimm, et al., Does pregnancy complication history improve cardio- vascular disease risk prediction? Findings from the HUNT study in Norway, Eur. Heart J. 40 (2019) 1113–1120,

[14] F.L.J. Visseren, F. Mach, Y.M. Smulders, D. Carballo, K.C. Koskinas, et al., ESC National cardiac societies; ESC scientific document group. 2021 ESC guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, Eur. Heart J. 42 (34) (2021 Sep 7) 3227–3337,

[15] B.R. England, G.M. Thiele, D.R. Anderson, T.R. Mikuls, Increased cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: mechanisms and implications, BMJ 361 (2018 Apr 23) k1036, https://doi.org/10.1136/bmj.k1036.

[16] T.H. Collet, J. Gussekloo, D.C. Bauer, W.P. den Elzen, A.R. Cappola, et al., Thyroid Studies Collaboration. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality, Arch. Intern. Med. 172 (2012) 799–809,

[17] T.R. Berni, C.L. Morgan, D.A. Rees, Women with polycystic ovary syndrome have an increased risk of major cardiovascular events: a population study, J. Clin. Endocrinol. Metab. 106 (9) (2021 Aug 18) e3369–e3380

[18] I. Njolstad, E. Arnesen, P.G. Lund-Larsen, Smoking, serum lipids, blood pressure, and sex differences in myocardial infarction. A 12-year follow-up of the Finnmark Study, Circulation 93 (1996) 450–456, https://doi.org/10.1161/01.cir.93.3.450. [19] E. Solinas, L. Vignali, P. Ortolani, P. Guastaroba, A. Marzocchi, et al., Association of bleeding, mortality and sex in acute coronary syndromes: the missing triangle, J. Cardiovasc. Med. 16 (5) (2015 May) 347–354

[20] C.G. Santos-Gallego, J. Bayon, ´ J.J. Badimon, ´ Thrombi of different pathologies: implications for diagnosis and treatment, Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. 12 (3) (2010 Jun) 274–291, https://doi.org/10.1007/s11936-010-0075-8.

[21] J.R. Coleman, E.E. Moore, M.R. Kelher, J.M. Samuels, M.J. Cohen, et al., Female platelets have distinct functional activity compared with male platelets: implications in transfusion practice and treatment of trauma-induced coagulopathy, J. Trauma Acute Care Surg. 87 (5) (2019 Nov) 1052–1060, https:// doi.org/10.1097/TA.0000000000002398.

[20] S.C. Rodgers, K.T. Carter, D. Patki, R.C. O’Brien, M.E. Kutcher, Thromboelastography-based evaluation of gender-associated hypercoagulability, Am. Surg. 88 (11) (2022 Nov) 2619–2625

[23] T. Padro, N. Munoz-Garcia, ˜ E. Pena, ˜ L. Badimon, Sex differences and emerging new risk factors for atherosclerosis and its thrombotic complications, Curr. Pharmaceut. Des. 27 (29) (2021 Sep 23) 3186–3197, https://doi.org/10.2174/ 1381612826666201118094209.

[24] World Health Organization, Depression and other common mental disorders: global health estimates, Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/h andle/10665/254610/WHO- MSD- MER- 2017.2- eng.pdf?sequence=1, 2018.

[25] V.V. Gafarov, D.O. Panov, E.A. Gromova, I.V. Gagulin, A.V. Gafarova, The influence of depression on risk development of acute cardiovascular diseases inthe female population aged 25-64 in Russia, Int. J. Circumpolar Health 72 (5 Aug. 2013),

[26] K.K. Larsen, Depression following myocardial infarction–an overseen complication with prognostic importance, Dan. Med. J. 60 (8) (2013 Aug), B4689.

[27] W. de Vente, J.G. van Amsterdam, M. Olff, J.H. Kamphuis, P.M. Emmelkamp, Burnout is associated with reduced parasympathetic activity and reduced HPA Axis responsiveness, predominantly in males, BioMed Res. Int. 2015 (2015), 431725, https://doi.org/10.1155/2015/431725. Epub 2015 Oct 18.

[28] C. Wang, F. Lˆe-Scherban, J. Taylor, E. Salmoirago-Blotcher, M. Allison, et al., Associations of job strain, stressful life events and social strain with coronary heart disease in the Women’s Health Initiative Observational Study, J. Am. Heart Assoc. 10 (2021), e017780

[29] A.M. Roest, E.J. Martens, P. de Jonge, J. Denollet, Anxiety and risk of incident coronary heart disease: a meta-analysis, J. Am. Coll. Cardiol. 56 (2010) 38–46, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.03.034.

[30] MU Zafar, M Paz-Yepes, D Shimbo, G Vilahur, MM Burg, C, et al., Anxiety is a better predictor of platelet reactivity in coronary artery disease patients than depression, Eur Heart J. 31 (13) (2010 Jul) 1573–1582.

[31] E.N. Wright, A. Hanlon, A. Lozano, A.M. Teitelman, The impact of intimate partner violence, depressive symptoms, alcohol dependence, and perceived stress on 30-year cardiovascular disease risk among young adult women: a multiple mediation analysis, Prev. Med. 121 (2019) 47–54, https://doi.org/10.1016/j. ypmed.2019.01.016.

[32] A. Rosengren, A. Smyth, S. Rangarajan, C. Ramasundarahettige, S.I. Bangdiwala, et al., Socioeconomic status and risk of cardiovascular disease in 20 low-income, middle-income, and high-income countries: the Prospective Urban Rural Epidemiologic (PURE) study, Lancet Global Health 7 (2019) e748–e760, https:// doi.org/10.1016/S2214-109x(19)30045-2.

[33] D.C. Eindhoven, A.D. Hilt, T.C. Zwaan, M.J. Schalij, C.J.W. Borleffs, Age and gender differences in medical adherence after myocardial infarction: women do not receive optimal treatment - The Netherlands claims database, Eur J Prev Cardiol 25 (2) (2018 Jan) 181–189, https://doi.org/10.1177/ 2047487317744363. Epub 2017 Nov 22.

[34] A. Rossi, N. Mikail, S. Bengs, A. Haider, V. Treyer, et al., Heart-brain interactions in cardiac and brain diseases: why sex matters, Eur. Heart J. (2022 Feb 23), ehac061,

[35] A. Haider, S. Bengs, F. Diggelmann, G. Epprecht, D. Etter, et al., Age- and sexdependent changes of resting amygdalar activity in individuals free of clinical cardiovascular disease, J. Nucl. Cardiol. 28 (2021) 427–432, https://doi.org/ 10.1007/s12350-020-02504-7.

[36] D.O. Kang, J.S. Eo, E.J. Park, H.S. Nam, J.W. Song, et al., Stress-associated neurobiological activity is linked with acute plaque instability via enhanced macro- phage activity: a prospective serial 18F-FDG-PET/CT imaging assessment, Eur. Heart J. 42 (2021) 1883–1895, https://doi.org/10.1093/eurheart/ ehaa1095.

[37] P.K. Mehta, J. Huang, R.D. Levit, W. Malas, N. Waheed, et al., Ischemia and no obstructive coronary arteries (INOCA): a narrative review, Atherosclerosis 363 (2022 Dec) 8–21

[38] G. Scalone, G. Niccoli, F. Crea, Editor’s Choice- Pathophysiology, diagnosis and management of MINOCA: an update, Eur. Heart J.Acute Cardiovasc. Care 8 (1) (2019 Feb) 54–62, https://doi.org/10.1177/2048872618782414. Epub 2018 Jun 28.

[39] L. Jespersen, A. Hvelplund, S.Z. Abildstrøm, F. Pedersen, S. Galatius, et al., Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events, Eur. Heart J. 33 (6) (2012 Mar) 734–744, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr331. Epub 2011 Sep. 11.

[40] B. Sharaf, T. Wood, L. Shaw, B.D. Johnson, S. Kelsey, et al., Adverse outcomes among women presenting with signs and symptoms of ischemia and no obstructive coronary artery disease: findings from the National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) angiographic core laboratory, Am. Heart J. 166 (1) (2013 Jul) 134–141, https:// doi.org/10.1016/j.ahj.2013.04.002. Epub 2013 May 2.

[41] H.R. Reynolds, A. Maehara, R.Y. Kwong, T. Sedlak, J. Saw, et al., Coronary optical coherence tomography and cardiac magnetic resonance imaging to determine underlying causes of myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries in women, Circulation 143 (7) (2021 Feb 16) 624–640,

[42] R. Pelletier, J. Choi, N. Winters, M.J. Eisenberg, S.L. Bacon, et al., GENESISPRAXY investigators. Sex differences in clinical outcomes after premature acute coronary syndrome, Can. J. Cardiol. 32 (12) (2016 Dec) 1447–1453, https://doi. org/10.1016/j.cjca.2016.05.018.

[43] R. Puri, S.E. Nissen, M. Shao, C.M. Ballantyne, P.J. Barter, et al., Sex-related differences of coronary atherosclerosis regression following maximally intensive statin therapy: insights from SATURN, J. Am. Coll. Cardiol. Img. 7 (2014) 1013–1022.

-END-

声明：本文为原创内容，作者郑刚（泰达国际心血管病医院，天津300457），以上仅代表作者本人观点，仅用于学习交流，转载需授权。