肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在维持神经激素平衡中发挥重要作用，RAAS的激活导致醛固酮产生，醛固酮结合盐皮质激素受体（MR）参与维持机体水和电解质平衡，还能诱导促炎活性，并最终导致心、肾等靶器官功能障碍和衰竭。
盐皮质激素受体拮抗剂（醛固酮受体拮抗剂，MRA）作为利尿剂调节水、电解质平衡，可用于治疗原发性醛固酮增多症、高血压、心力衰竭（心衰，HF）和慢性肾脏病（CKD）等疾病。近年来，MRA在心血管疾病治疗中的应用倍受临床关注。
第一代MRA是螺内酯，由于它对MR的选择性低，高钾血症、男性乳房女性化、多毛等不良反应发生率高。依普利酮（EPL）为第二代MRA，也是甾体类结构，但对MR的选择性高，抗醛固酮活性较螺内酯强，副作用低[1]。
有关第一代MRA螺内酯在心血管疾病治疗中的应用笔者已在6月13日的早读中进行了总结。本文仅对第二代MRA EPL近年在心血管疾病治疗中的临床研究进行总结，以供临床参考。
01
EPL的国内外获准概况
EPL2002年首次在美国上市，用于高血压、HF和心肌梗死的治疗。美国食品药品监督管理局（FDA）批准EPL用于病情稳定的左室收缩功能不良（射血分数<40%）和急性心梗(MI)后充血性HF病人，以提高生存率。EPL也是第一个获准用于该适应证的MRA。
FDA的批准是基于EPHESUS（EPL用于急性心梗后HF的疗效和生存率研究）的试验结果。对于心梗后的HF病人，和安慰剂及标准治疗（ACE抑制剂和β受体阻断剂）相比，EPL加标准治疗可使死亡率降低15%。
2023年8月，EPL片在中国获批上市，为国内首仿并通过一致性评价，适用于高血压治疗，可单独或联合其他降压药物使用。特别是用于原发性高血压、难治性高血压和原发性醛固酮增多症等患者的治疗。
鉴于丰富的循证证据，《2023年欧洲高血压学会动脉高血压管理指南》[2]、《高血压肾病诊断和治疗中国专家共识（2022年)》[3]和《高血压合并冠心病患者血压管理中国专家共识（2022年）》[4]等多部指南和共识一致推荐EPL用于高血压患者降压治疗。2024年8月，国家医保药物初审名单出炉，7个降压新药入选，EPL位列其中。
02
治疗原发性醛固醇增多症
一项开放标签、非对照研究，共纳入54例原发性醛固醇增多症患者，随机接受EPL(n=27，50~100 mg/d)或螺内酯(n=27，25-100 mg/d)治疗。治疗12周后分析发现，在降压疗效方面，EPL与螺内酯有同等的降压效果。但在安全性方面，与螺内酯组患者相比，EPL组患者未发现男性乳房发育（7.4% VS 0%）[5]。
另一项关于原发性醛固酮增多症的临床Meta分析，共纳入6项随机对照临床试验(RCTs)，共计573例患者(433例螺内酯治疗，140例EPL治疗)。结果显示，在降压方面螺内酯和EPL降低收缩压效果无差异，螺内酯降舒张压效果优于EPL，但出现男性乳房女性化不良反应高于EPL[6]。
03
治疗原发性高血压
一项共纳入8篇系统评价/Meta分析结果显示[7]，EPL在降低诊室血压方面的效果显著优于其他降压药物或与其他降压药物相当。在安全性方面，EPL的不良反应、严重不良反应和高钾血症发生率与安慰剂比较差异均无统计学意义，或与其他降压药物比较差异均无统计学意义。显示EPL治疗原发性高血压的疗效和安全性均较好。
04
治疗心力衰竭（HF）
一项多中心、大型、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入6642例接受标准治疗的HF患者，随机分为EPL组和安慰剂组。随访16个月。结果显示，在标准治疗基础上联合EPL使全因死亡风险显著降低15%(P=0.008)，心血管死亡风险显著降低17%(P=0.005)，心血管死亡或心血管住院复合终点发生风险显著降低13%(P=0.002)[8]。
另一研究纳入2737例接受标准药物治疗的NYHAⅡ级或以上HF患者，随机给予EPL和安慰剂治疗。研究发现，与安慰剂相比，EPL显著降低心血管死亡或HF住院复合终点发生风险37%(P＜0.001)，全因死亡发生风险显著降低24%(P=0.008)[9]。
05
EPL+标准药物:治疗难治性高血压
一项随机、双盲、安慰剂对照研究[10]表明，标准药物治疗联合EPL可有效降低难治性高血压患者血压水平。该研究纳入51例难治性高血压患者，随机分为EPL(50mg/d)或安慰剂组，治疗6个月。研究结果显示，EPL组患者收缩压(SBP)和舒张压(DBP)较基线分别降低35 mmHg和15mmHg(P均＜0.0001)。
06
EPL+依那普利叶酸:治疗H型高血压合并慢性HF
高同型半胱氨酸血症（Hcy）是心脑血管疾病的危险因素之一 ，伴高Hcy的原发性高血压称之为H型高血压。H型高血压患者血压长期控制不佳可导致心室重构，进而导致HF的发生和发展。
临床治疗结果显示[11]，联合用药组临床有效率明显高于单用EPL治疗对照组（P＜0.05）。两组患者SBP、DBP及血清Hcy、氨基末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）水平均低于治疗前，且联合用药组明显低于对照组（P＜0.05）；
两组患者左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD） 均低于治疗前，且联合用药组明显低于对照组；左室射血分数（LVEF） 均高于治疗前，且联合用药组明显高于对照组；NYHA分级均明显好转，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组均未发生严重不良反应。
显示EPL联合依那普利叶酸治疗H型高血压并慢性HF有较好的临床疗效，可有效控制患者血压，降低血清NT‐proBNP和Hcy水平。
07
EPL+伊伐布雷定:治疗慢性HF
伊伐布雷定是心脏起搏电流抑制剂，在降低心率方面具有明显作用，可快速缓解慢性HF患者临床症状。临床治疗结果显示[12]，联合用药组临床总有效率（95.1 2％）高于单用EPL治疗的对照组（80.49％），提示慢性HF患者接受EPL与伊伐布雷定联合治疗可提高临床疗效。
分析其原因在于，伊伐布雷定可抑制交感神经兴奋，延长左心室舒张充盈时间，增加冠脉血流量，降低氧消耗量，改善心脏功能。EPL与伊伐布雷定联合使用可弥补单一用药的不足，提高临床疗效。
08
EPL+沙库巴曲缬沙坦:治疗慢性HF
沙库巴曲缬沙坦钠片为一种新型的抗HF药物，属于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂药物，在扩张血管、抑制心室重构方面具有良好的效果。
临床治疗结果显示[13]，两组患者的心功能指标LVEF升高以及6分钟步行试验(6MWT)增加，LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平均降低，且联合用药组的各指标改善情况优于常规组（P＜0.05）；两组的心功能NYHA分级较治疗前均得以改善，联合用药组的改善效果优于常规组（P=0.041）。
显示沙库巴曲缬沙坦钠联合EPL治疗慢性心力衰竭，能够有效改善患者的心功能，提高患者运动耐力。
09
EPL的用法用量[14]
EPL用法是口服给药。具体用量：
①急性心肌梗死后的充血性HF：推荐剂量是50mg/次，1次/d，初始剂量应该为25mg/次，1次/d，并在4周内在患者耐受的条件下，逐渐增加剂量到50mg/次，1次/d。
②抗高血压：EPL单独使用的推荐初始剂量为50mg/次，1次/d。在用药四周内出现明显降压作用。如果降压作用不明显，可以提高到50mg/次，2次/d。不推荐更高的用药剂量，否则有增加高血钾等不良反应发生的危险。
