钙通道阻滞剂(calcium channel blockers,CCBs)是常用的一类降压药，外周水肿是其常见的不良反应，也是导致其停药的主要原因之一。研究显示，CCBs药物所致的外周水肿具有剂量依赖性和时间相关性。目前，国内报道的CCBs外周水肿不良反应一般为用药起始至2～4周出现，外文文献报道显示，随着CCBs药物使用时间的延长，外周水肿的发生率和停药率增加。
一、CCBs药物所致水肿的机制
CCBs诱导的水肿有多种机制，其主要机制是CCBs抑制小动脉收缩，增加毛细血管内压力，毛细血管高压会导致毛细血管液体滤过进入间质；其次，与电压门控通道相关的自发性血流调节的改变和自发性血管运动的消失有关，CCBs的靶点是Cav1.2亚型的通道孔，其参与肌源性反应；此外，当体位从仰卧位变为站立位时，小动脉和小静脉血管发生体位性收缩，保持毛细血管内压力恒定，而CCBs通过抑制足背体位性皮肤血管收缩反射改变了静脉动脉反射，因此，重力因素在CCBs促进外周水肿的形成中起促进作用。
二、CCBs所致水肿的临床对策
（一）利尿剂对CCBs降压药所致水肿的效果
CCBs具有利钠性，因此袢利尿剂对CCBs所致的血管扩张性水肿几乎没有作用，不影响CCBs所致水肿的血管扩张机制。袢利尿剂的加入不仅增加药物的种类(如钾补充剂)，而且还可能导致不良事件，如急性肾损伤、严重脱水、低血压、跌倒相关损伤和电解质异常。也有文献研究显示，噻嗪类利尿剂与CCBs联用可降低CCBs水肿的发生，但相关研究较少。患者主诉脚踝水肿2年，加用呋塞米、螺内酯后消肿效果不佳，降压方案由非洛地平缓释片调整为厄贝沙坦氢氯噻嗪片后水肿改善明显。
（二）与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂
RAAS抑制剂越来越多地与CCBs联合用于治疗高血压，联用不仅可以提高降压效果，还可降低CCBs所致水肿的发生率和停药率。RAAS抑制剂可扩张静脉血管，使静脉容量扩张和静脉压力降低，从而使毛细血管内压力正常化，改变CCBs所致的毛细血管外渗。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)较血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类也能减少CCBs所致的外周水肿，具体机制尚不清楚。本研究中患者1、2、3、5均是由CCBs调整为RAAS抑制剂后，脚踝水肿明显缓解，可能与RAAS抑制剂使毛细血管内压力正常化有关。
（三）CCBs剂量减少或替换
二氢吡啶类CCBs中不同药物水肿发生率各不相同，研究显示，与较老的二氢吡啶类（如氨氯地平、硝苯地平水肿发生率达14%）相比，新一代的亲脂性二氢吡啶类（乐卡地平、马尼地平水肿发生率约6%）外周水肿的发生率更低。另外，有meta分析显示，当采用累积曲线下面积排名，硝苯地平致外周水肿的风险最高(81.8%),然后依次为氨氯地平(58.5%)、非洛地平(47.3%)、乐卡地平(26.2%)、安慰剂(16.5%)、拉西地平(12.8%)4。患者和患者均是由硝苯地平控释片分别调整为非洛地平缓释片和氨氯地平片，患者由左氨氯地平片调整为非洛地平缓释片，调整后水肿明显缓解，可能与二氢吡啶类CCBs水肿发生率的差异有关。此外，CCBs所致的水肿具有剂量依赖性，meta分析显示，CCBs药物高剂量较低剂量外周水肿的发生率高(16.1%vs 5.7%)，同时，随着治疗时间的延长，水肿的发生率增加，CCBs治疗4周时水肿发生率为2.3%，5～12周时达6%,13～26周时发生率为10.8%，26周后水肿发生率为23.8%。随着治疗时间的延长，停药率在4周时为1%，长期服用的停药率为5.5%。对于氨氯地平和非洛地平，5mg剂量组约5%的患者发生外周水肿，10mg剂量组为25%,20mg剂量组发生率在75%以上。该研究中患者所用CCBs均为低剂量，因此没有剂量调整干预后水肿改善的案例，在今后药物治疗管理(MTM)中也可以作为干预方案之一。
（四）其他措施
对于CCBs所致水肿，传统措施如限制患者直立时间或使用分级加压袜，也是有效的辅助治疗手段。
三、CCBs所致水肿与患者相关的易感因素
CCBs所致的水肿与年龄、性别、患者并发症有关，还可能与患者遗传因素有关纠。以年龄为例，年龄是外周水肿的重要决定因素。衰老与毛细血管流量、淋巴引流能力之间的失衡有关，首先，对于静水压性水肿而言，老年人存在静脉瓣功能障碍，瓣膜功能下降导致反流，进而引发静水压增加和毛细血管瘀滞，促进水肿形成；其次，衰老与参与肌原性张力的钙通道信号的改变以及下肢静脉小动脉反射的异常增强有关；再次，衰老导致淋巴管收缩力降低，间隙内液体过度积聚；最后，衰老与血管壁重构、内皮屏障完整性和功能下降有关网，是微血管功能障碍和高渗性主要危险因素之一。
在并发症方面，改变毛细血管液体交换生理的并发症是药物诱导外周水肿的易感因素，并发症对于水肿形成阈值有所降低，使得药物可能成为触发或加重因素。如糖尿病致所有参与调节间隙和血浆之间液体平衡发生改变，蛋白尿可对毛细血管内皮压力产生影响，糖尿病微血管病变还改变了微血管的结构和功能，导致血管通透性增加和张力调节能力丧失，进而使得组织中毛细血管过滤液体增加。
综上所述，CCBs的不良反应以及疗效除了与药物本身有关外，还与年龄、性别、合并疾病、基因组学等因素有关。
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